 セロトニン輸送体遺伝子およびアルコール中毒症の処置
专利摘要:
ＳＥＲＴコードを担う遺伝子は、５’調節プロモーター領域に機能的多型を有し、それにより、２つの形態である長い形態（Ｌ）および短い形態（Ｓ）が得られる。ＬＬ遺伝子型は、アルコール使用の初期の発症で重要な役割を果たすと仮定されている。本発明は、Ｌ遺伝子型または短い遺伝子型およびＳＥＲＴ遺伝子の一塩基多型（３’ＵＴＲ ＳＮＰ ｒｓ１０４２１７３）に基づいた処置および診断の相違を開示する。本発明は、ＳＥＲＴ遺伝子多型の変動に基づいた処置のためのオンダンセトロン薬および類似の薬物の使用効率ならびにアルコール乱用、他の嗜癖関連疾患および障害に対する感受性の診断方法を証明する。 公开号:JP2011515076A 申请号:JP2010548893 申请日:2009-02-27 公开日:2011-05-19 发明作者:バンコール；エー． ジョンソン， 申请人:ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション； IPC主号:C12Q1-68
专利说明:
[0001] 関連出願への相互参照 この出願は、米国特許法§１１９（ｅ）にしたがって、２００８年２月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／０３２，２６３号、２００８年６月６日に出願された同第６１／０５９，３０１号、および２００９年１月２２日に出願された同第６１／１４６，４４０号への優先権を得る権利がある。上記仮特許出願の全体の開示は、参考として本明細書に援用される。] [0002] 連邦政府によって資金援助を受けた研究または開発に関する声明 本発明は、部分的に、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈによって授与された助成金第Ｕ１０ ＡＡ０１１７７６−１０号、同第１ Ｎ０１ ＡＡ００１０１６−０００号、同第７ Ｒ０１ ＡＡ０１０５２２−１２号、同第５ Ｒ０１ ＡＡ０１２９６４−０６号、同第５ Ｋ２３ ＡＡ０００３２９−０６号、同第３ Ｒ０１ ＤＡ０１２８４４号および同第５ Ｒ０１ ＤＡ０１３７８３号の下で米国政府の支援を受けてなされた。したがって、米国政府は、本発明に一定の権利を有する。] [0003] 発明の分野 本発明は、一般に、嗜癖関連疾患および障害ならびに衝動調節障害、特にアルコール関連疾患および障害に対する感受性の診断分野ならびにこれらのモニタリングおよび処置分野に関する。] 背景技術 [0004] 背景 アルコール依存症に対する脆弱性は遺伝性を示し、遺伝率は０．５２〜０．６４の範囲である（Ｋｅｎｄｌｅｒ，２００１）。この高い遺伝率にもかかわらず、たった１つのマーカー対立遺伝子（アルコール代謝アルデヒドデヒドロゲナーゼ遺伝子）のみがアルコール中毒症に関連すると一貫して同定されている（Ｋｒａｎｚｌｅｒら，２００２）。アルコールがその影響を媒介する種々の神経伝達物質系のうち、セロトニン作動系がアルコールの嗜好性および消費に重要な役割を果たすことが示されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，２００４）。セロトニン作動性シナプス神経伝達は、セロトニン（５−ＨＴ）が５−ＨＴ輸送体（５−ＨＴＴ）によってシナプス前ニューロンに戻される場合に終了する（Ｔａｌｖｅｎｈｅｉｍｏ ａｎｄ Ｒｕｄｎｉｃｋ，１９８０）。したがって、セロトニン作動系の機能的能力の大部分は、５−ＨＴＴによって調節される。間欠的な大量飲酒は、多数の精神医学的および全身性の病状に関連し、これらが主な健康保険負担となっている（Ｃａｒｇｉｕｌｏ，２００７）。いくつかの研究では、大量飲酒者の大量飲酒の範囲とアルコールに関連する罹患率および死亡率のリスクとの間の用量−応答関係が報告されている（Ｍａｋｅｌａ ａｎｄ Ｍｕｓｔｏｎｅｎ，２００７；Ｇａｓｔｆｒｉｅｎｄら，２００７）。結果的に、大量飲酒の軽減を、アルコール依存症処置を目的とした臨床試験における処置応答の指標として使用する。] [0005] アルコールがその影響を媒介する種々の神経伝達物質系のうち、セロトニン作動系がアルコールの嗜好性および消費に重要な役割を果たすことが示されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，２００４）。セロトニン作動性シナプス神経伝達は、セロトニン（５−ＨＴ）が５−ＨＴ輸送体（５−ＨＴＴ）によってシナプス前ニューロンに戻される場合に終了し（Ｔａｌｖｅｎｈｅｉｍｏ ａｎｄ Ｒｕｄｎｉｃｋ，１９８０）、５−ＨＴ再取り込みの程度はシナプス前表面上の５−ＨＴＴの密度に依存する。５−ＨＴＴに対して直接作用する選択的５−ＨＴ再取り込みインヒビターは、ラットにおけるアルコール消費を軽減することが示されている（Ｇｉｌｌ ａｎｄ Ａｍｉｔ，１９８９）。しかし、ヒトでは、ＳＳＲＩは、アルコール中毒者のいくつかのサブタイプ（より具体的には、Ａ型アルコール中毒者）のみで大量飲酒の軽減に有効であるが、生物学的によりアルコール依存症を発症しやすいと考えられるＢ型アルコール中毒者には有効でなかった（Ｄｕｎｄｏｎら，２００４；Ｐｅｔｔｉｎａｔｉら，２０００）。したがって、ＳＬＣ６Ａ４遺伝子の発現レベルを変化させる対立遺伝子変異が飲酒強度に対して重要な影響を及ぼすと予想することができると提案することが合理的である。] [0006] ヒト５−ＨＴＴは、１７ｑ１１．１−ｑ１２染色体上にマッピングされた単一遺伝子（ＳＬＣ６Ａ４）によってコードされる（Ｒａｍａｍｏｏｒｔｈｙら，１９９３）。ＳＬＣ６Ａ４遺伝子は約３５ｋｂに及び、１４個のエクソンを有する。この遺伝子によってコードされるタンパク質５−ＨＴＴは、６３０個のアミノ酸を含む膜貫通タンパク質である（Ｈｅｉｌｓら，１９９６）。ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルは、少なくとも３つの以下の機構によって調節される：プロモーター中の転写調節因子エレメント（Ｒａｍａｍｏｏｒｔｈｙら，１９９３）、ディファレンシャルスプライシング（Ｂｒａｄｌｅｙ ａｎｄ Ｂｌａｋｅｌｙ，１９９７）、および異なる３’ポリアデニル化部位の使用（Ｂａｔｔｅｒｓｂｙら，１９９９）。さらに、５−ＨＴＴのアミノ酸配列を変化させるいくつかの他の多型（Ｔｈｒ４Ａｌａ、Ｇｌｙ５６Ａｌａ、Ｇｌｕ２１５Ｌｙｓ、Ｌｙｓ６０５Ａｓｎ、およびＰｒｏ６１２Ｓｅｒ）は、細胞培養物中の５−ＨＴ取り込み機能に影響を及ぼすことが示されている（Ｐｒａｓａｄら，２００３）。] [0007] ＳＬＣ６Ａ４の５−ＨＴＴ連結多型領域（５−ＨＴＴＬＰＲ）の長い（Ｌ）および短い（Ｓ）多型が広く研究され、文献に記載されているが、決定的な結果は得られていない。例えば、１７研究のメタ分析で、Ｆｅｉｎｎら（２００５）は、Ｓ対立遺伝子がセロトニン作動性異常を同時発症する被験体におけるアルコール依存症に有意に関連することが示された一方で、いくつかの他の研究はＬ対立遺伝子とのアルコール依存症の関連が報告された（Ｋｗｅｏｎら，２００５，Ｈｕら，２００５）。他方では、多数の研究（本発明者らのグループによるレポートが含まれる）で、ＳＬＣ６Ａ４のＬバリアントおよびＳバリアントを保有するアルコール依存性被験体における慢性問題飲酒とセロトニン輸送体の密度および機能との間の差分的関連を明らかにしている（Ｌｉｔｔｌｅら，１９９８，Ｊａｖｏｒｓら，２００５，Ｊｏｈｎｓｏｎら，２００８）。遺伝子転写調節領域中に存在する５−ＨＴＴＬＰＲは、ｂｐ−１３７６とｂｐ−１０２７との間の２０〜２３ｂｐの（Ｇ＋Ｃ）リッチ配列の１６個の縦列反復を含む。この転写調節領域に以下の２つの共通する形態が見出されている：１６反復を有する長い５２８ｂｐの対立遺伝子（Ｌ）およびｂｐ−１２５５からｂｐ−１２１２までにわたる４４ｂｐが欠失した短い４８４ｂｐの対立遺伝子（Ｓ）。] [0008] セロトニン（５−ＨＴ）機能は、気分、衝動性、およびアルコール使用の調節に関与しており、この機能は飲酒の開始およびアルコール使用障害の発症の年齢でばらつきがある。縫線核に始まり、皮質、海馬、および皮質下脳領域に突出する５−ＨＴ系は、アルコールの強化効果の調整および／または間接的な衝動性および感情を調節する過程によってアルコール使用障害の個体の飲酒行動に直接影響を及ぼすと考えられる。動物研究由来の所見により、５−ＨＴ活性の薬理学的増強がアルコール取り込みを阻害することが示された。ヒト研究により、低５−ＨＴ代謝回転が衝動性ならびにアルコール探索行動およびアルコール中毒症に関連することが示されている。中枢でのより低い５−ＨＴ代謝回転（例えば、脳脊髄液中の５−ヒドロキシインドール酢酸）は、遅発型アルコール依存性成体（ＬＯＡ）と比較して早発型アルコール依存性（ＥＯＡ）成体で報告され、中枢での最も低い５−ＨＴ代謝回転は両親がアルコール依存症であるＥＯＡ成体で生じる。まとめると、これらの所見は、５−ＨＴの利用可能性および機能が飲酒関連行動および飲酒歴を調節するという仮説を支持する。] [0009] アルコール中毒症処置における選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）の臨床的有効性を証明できないことが科学的なフラストレーションを起こしている。動物研究では種々のモデルおよび種間でＳＳＲＩがアルコール消費を軽減することが一貫して示されている（概説として、Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ａｉｔ−Ｄａｏｕｄ ２０００を参照のこと）。ＳＳＲＩは、持続性抑制によって中枢セロトニン作動性機能を増大させ、中脳皮質辺縁系ドーパミン（ＤＡ）放出を減少させる。ＤＡ活性化によってアルコールの報酬効果が媒介され、したがって、その減少は、乱用傾向の減少に関連するはずである。さらに、ヒトでは、典型的には、早期の疾患発症、家族歴、またはその両方を有することによってアルコール中毒症に対する最も高い生物学的素因を有する個体のセロトニン作動性機能が軽減したという確かな証拠が存在する（Ｂｕｙｄｅｎｓ−Ｂｒａｎｃｈｅｙら １９８９；Ｆｉｌｓ−Ａｉｍｅら１９９６；ＬｅＭａｒｑｕａｎｄら１９９４ａ；ＬｅＭａｒｑｕａｎｄら１９９４ｂ；Ｓｗａｎｎら１９９９）。したがって、アルコール中毒者はＳＳＲＩ処置から恩恵を受け、早発および／または家族歴を有する患者が最も恩恵を受けると予想傾向があるであろう。何故なら、ＳＳＲＩはおそらくセロトニン作動性機能における既存の不均衡を改善するからであろう。] [0010] 以前の研究の有望な結果にもかかわらず、より厳格で十分に調節された技術水準の試験では、一般に、アルコール中毒症処置におけるＳＳＲＩの治療効果を見出すことができなかった（Ｇｏｒｅｌｉｃｋ ａｎｄ Ｐａｒｅｄｅｓ １９９２；Ｋｒａｎｚｌｅｒら １９９６）。] [0011] ヒトでは、セロトニン作動系の機能的調節もＳＥＲＴ発現の遺伝的相違によって調節されるようである（Ｍｅｌｔｚｅｒ ａｎｄ Ａｒｏｒａ １９８８）。ＳＥＲＴは、セロトニン系を調節する唯一の公知の機能的多型を保有する（Ｈｅｉｌｓら１９９７；Ｈｅｉｌｓら１９９６；Ｌｅｓｃｈら１９９７）。基本的に、１７ｐ１２染色体上のＳＥＲＴ５’調節プロモーター領域（５’−ＨＴＴＬＰＲ）の多型は２つの型からなる（Ｈｅｉｌｓら１９９７；Ｈｅｉｌｓら１９９６；Ｌｅｓｃｈら１９９７）。長い（ＬＬ）バリアントは、短い（ＳＳ）形態またはヘテロ接合性（ＳＬ）形態と比較して、血小板由来（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇら１９９９）およびリンパ芽球中（Ｌｅｓｃｈら１９９６）の３倍を超える５−ＨＴ取り込みに関連する。それ故、５’−ＨＴＴＬＰＲのＬＬバリアントを有する個体は、ＳＥＲＴの数および機能が増加し、シナプス内５−ＨＴレベルが減少したと予想することができる。] [0012] 最近の科学的証拠は、ＥＯＡの間で５’−ＨＴＴＬＰＲのＬＬバリアントが優先されるという仮説を支持するであろう（Ｉｓｈｉｇｕｒｏら１９９９；Ｓｃｈｕｃｋｉｔら１９９９）。Ｔｕｒｋｅｒら（１９９８）は、高エタノール耐性は５’−ＨＴＴＬＰＲのＳＳ／ＳＬ形態に関連し得るが、それよりむしろ非公式な基準および飲酒歴が不確かな血液銀行由来のコントロールの使用が結論の実証を困難にし得ることを示唆した。さらに、Ｓａｎｄｅｒら（１９９８）による研究では、ＳＳ／ＳＬ遺伝子型と反社会的人格障害を有するアルコール中毒者との間に有意な関係は認められなかった（ｐ＝０．０９）。最終的に、５’−ＨＴＴＬＰＲのＳＳ／ＳＬ形態と一般的なアルコール中毒症との間の関係に関して矛盾したデータが存在する（Ｅｄｅｎｂｅｒｇら １９９８；Ｈａｍｍｏｕｍｉら １９９９；Ｊｏｒｍら １９９８；Ｓａｎｄｅｒら １９９７）。しかし、これらの研究にはサブタイプ同定情報は含まれていない。さらに、研究間の診断基準および民族間で対立遺伝子形態の集団内頻度が異なるので、これらの疫学的遺伝子型同定研究を比較することは困難である。おそらく最も重要には、これらの研究では、極めて重要なこれらのサブタイプとアルコール消費との間の相互作用であり得ることを考慮していない。すなわち、これらのＳＥＲＴの対立遺伝子形態がアルコール中毒症自体に対する脆弱性を決定できなくても、対立遺伝子形態とアルコール消費との間の相互作用によって特に選択的セロトニン作動薬に対する処置応答を決定することができる。] [0013] 飲酒傾向が増加した者および反社会的行動を示すアルコール中毒者（すなわち、ＥＯＡ）で５−ＨＴ神経伝達の軽減が報告されている（ＬｅＭａｒｑｕａｎｄら１９９４ａ；ＬｅＭａｒｑｕａｎｄら１９９４ｂ）。これらの結果は、以下と一致する：１）アルコール中毒者およびその子孫の脳内のセロトニン作動性シナプス前ニューロン、リンパ球、および血小板への５−ＨＴ取り込みの増加が証明されたこと（Ｂｏｉｓｍａｒｅら１９８７；Ｅｒｎｏｕｆら１９９３；Ｆａｒａｊら１９９７）、および２）早期環境ストレスを受けた非ヒト霊長類におけるＳＰＥＣＴ研究において、セロトニン輸送体の結合の増加がより高い攻撃性およびエタノール中毒への感受性の軽減に関連することが示されたこと（Ｈｅｉｎｚら１９９８）。したがって、この低セロトニン作動状態によって個体が若年期のアルコールを使用した実験により高い脆弱性を示すようになり得ると推測される傾向があるであろう。] [0014] 急性のアルコール摂取は最初に脳内５−ＨＴレベルの増加によっていくらかの一過性の安堵感をもたらし得るが、その残存効果はセロトニン機能を低下させ、それにより悪循環に陥る（概説については、ＬｅＭａｒｑｕａｎｄら（ＬｅＭａｒｑｕａｎｄら１９９４ａ；ＬｅＭａｒｑｕａｎｄら１９９４ｂ）を参照のこと）。慢性過剰飲酒により、５−ＨＴ神経伝達が持続的に増加しない（Ｂｒａｎｃｈｅｙら１９８１；Ｌｅｄｉｇら１９８２；Ｐｏｈｏｒｅｃｋｙら１９７８）。縫線核中のＳＥＲＴ密度の軽減は、暴力的犯罪者における初期アルコール中毒症の発症（Ｔｉｉｈｏｎｅｎら１９９７）および死後脳（Ｌｉｔｔｌｅら１９９８）および生体（Ｈｅｉｎｚら２０００）の両方における５’−ＨＴＴＬＰＲのＬＬバリアントを有することと慢性飲酒との組み合わせに関連する。Ｈｅｉｎｚおよび同僚の研究（Ｈｅｉｎｚら２０００）は、５’−ＨＴＴＬＰＲのＬＬ形態を有する個体が慢性アルコール誘導性のＳＥＲＴ密度の軽減により高い脆弱性を示すが、その研究には５’−ＨＴＴＬＰＲのＬＬおよびＳＳ／ＳＬバリアントを有する同数の個体を含む十分に検出力のある前向きな研究での確認が必要であることを示した。これにより、これらの対立遺伝子形態の差次的表現型発現の確認が可能であろう。これは最初は逆説的に思えるかもしれないが（すなわち、ＳＥＲＴ密度を軽減し、且つセロトニン作動性機能を減少するために５’−ＨＴＴＬＰＲのＬＬバリアントを有する人）、縫線核中のＳＥＲＴが細胞発火率の調節に関連することに留意すべきである。] 発明が解決しようとする課題 [0015] アルコール障害およびアルコール障害に対する感受性の診断、処置、およびモニタリングに有用な組成物および方法が当該分野で必要と長い間考えられている。本発明は、これらの要求を満たす。] 課題を解決するための手段 [0016] 発明の概要 本発明は、被験体が嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因を有するかどうかの決定、被験体が特定の処置に応答性を示すかどうかの決定に有用ないくつかの方法およびアッセイ、ならびに処置を必要とする被験体の処置に有用な組成物および方法を開示する。例えば、本発明は、飲酒強度の増加に感受性を示す被験体の予想および有用な処置の予想に有用な組成物および方法ならびにその組み合わせを含む。] [0017] 本発明は、被験体が重篤な飲酒に陥る傾向があること、またはアルコール中毒症および問題飲酒により高い感受性を示すことを示す遺伝子マーカーの同定に基づいたアルコールを乱用する被験体の処置に有用な組成物および方法を含む。本アッセイは、セロトニン系、特にセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４、その発現、およびその遺伝子の種々の多型に重点を置いている。１つの態様では、マーカーは、ヌクレオチド多型の測定に基づく。１つの態様では、多型は一塩基多型（ＳＮＰ）である。本発明は、さらに、嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因のさらなる予想を補助するアッセイとこのアッセイの結果に基づいた処置の予想を補助するアッセイとの組み合わせの使用を提供する。１つの態様では、セロトニン系の一部を調節する少なくとも１つの薬物を被験体に投与する。別の態様では、さらなる薬物の投与によって併用療法を使用することができる。] [0018] セロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４のＳＮＰ多型ｒｓ１０４２１７３のＧ対立遺伝子を含む被験体は、Ｔ対立遺伝子についてホモ接合性の被験体と比較して有意に低い飲酒強度に関連することが本明細書中で見出された。これは白人については当てはまるが、ヒスパニック人については当てはまらない。さらに、本出願は、セロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４のＳＮＰ多型ｒｓ１０４２１７３のＧ対立遺伝子でトランスフェクトした細胞が、Ｔ対立遺伝子でトランスフェクトした細胞と比較してｍＲＮＡおよびセロトニン輸送体タンパク質の両方のレベルが有意に高かったことを開示している。ｒｓ１０４２１７３のアルコール依存性Ｇ対立遺伝子キャリアの間でさえも、Ｔ対立遺伝子についてホモ接合性であったアルコール依存性被験体と比較して飲酒強度が低かった。本出願は、さらに、ＴＴ遺伝子型を有するアルコール依存性被験体がＴＧ／ＧＧ遺伝子型を有する類似の被験体よりもオンダンセトロン処置に対してより良好に応答することを開示する。したがって、本発明は、嗜癖疾患または嗜癖障害の素因およびこれらの障害の重症度の予想に有用な組成物および方法ならびに被験体に適切な処置および処置レジメンの予想に有用な組成物および方法を提供する。本発明では、Ｔについてホモ接合性の被験体のために、ＳＬＣ６Ａ４遺伝子もしくはそのタンパク質の発現またはそのレベルもしくは活性が増加するように処置をカスタマイズすることができ、処置はセロトニンのレベルまたは活性の減少に有用な組成物および方法をさらに含む。] [0019] 本出願は、３Ｈ−パロキセチン結合によって測定した場合にＳＥＲＴ遺伝子の５’調節プロモーター領域の機能的多型（５−ＨＴＴＬＰＲ）のＬＬ遺伝子型を有する若年者のＳＥＲＴレベルがより高く、飲酒開始年齢が有意により早かったことを開示する。したがって、本発明は、飲酒の早期開始素因を有する被験体の予想方法およびこれらの被験体の処置方法（ＳＥＲＴの発現およびその活性を軽減する処置が含まれる）を含む。] [0020] 本出願は、さらに、処置（オンダンセトロンとの）と遺伝子型（ＬＳ対ＬＳ／ＳＳ）との「相互作用」が非常に有意であり、飲酒開始年齢に有意な影響が認められることを開示する。本出願は、ＬＬ−遺伝子型対Ｓ−キャリア（ＳＳまたはＳＬ遺伝子型）における有意により高いパロキセチン結合（ＳＥＲＴ密度）を開示する。本出願は、さらに、ＬＬ群が有意により早期の飲酒開始年齢およびより長い飲酒持続時間を有することを開示する。これらの有望なデータにより、ＬＬ遺伝子型を有するアルコール中毒者はＬＳ／ＳＳ対応のアルコール中毒者と比較してオンダンセトロン処置後の飲酒重症度を有意により軽減させるという証拠が最初に得られる。] [0021] １つの実施形態では、本発明は、アルコール中毒者および他の嗜癖疾患および嗜癖障害の被験体の少なくとも１つの薬物での処置を提供する。１つの態様では、被験体は遺伝子型ＬＬを有する。１つの態様では、少なくとも１つの薬物はオンダンセトロンである。１つの態様では、処置によってＤＤＤが減少する。本発明は、さらに、本明細書中に記載の被験体を処置するための複数の薬物および薬物の組み合わせの使用を含む。] [0022] さらに、本発明は、嗜癖疾患または嗜癖障害の発症に対する感受性をより良好に予想または診断するためのアッセイの組み合わせの使用ならびに１つまたは複数の予想アッセイの使用に基づいた個別化処置を予想する方法を提供する。被験体における１つまたは複数のアッセイの結果に基づいて、被験体に特異的に処置をデザインすることができる。] [0023] 本発明は、アルコール依存症などの嗜癖障害の処置または予防のための薬物を組み合わせるアプローチを含む。ほとんどの乱用された薬物の影響の強化もＣＭＤＡニューロンによって媒介されるので、本発明は、嗜癖障害（アルコール、摂食、コカイン、メタンフェタミン、マリファナ、タバコの乱用および嗜癖が含まれるがこれらに限定されない）および他の嗜癖行動（賭博および性交が含まれるが、これらに限定されない）の有効な処置として薬物（トピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンなど）との併用療法を提供する。本明細書中に記載の予想外の発見に基づいて、当業者は、ここで、併用薬物療法に有用な本発明の化合物を、いくつかの例では、組み合わせの一部の代わりに単独で使用することができると認識するであろう。さらに、本出願に基づいて、当業者は、併用薬物療法に有用な本発明の化合物を、いくつかの例では、任意の組み合わせで使用することができることも認識するであろう。] [0024] １つの実施形態では、本発明は、治療有効量の少なくとも２つの抗アルコール薬または化合物、および任意選択的な他の治療薬を被験体に投与する工程を含む、アルコール関連疾患または障害の処置または予防のための組成物および方法を提供する。好ましくは、少なくとも３つの抗アルコール薬または化合物を併用療法で使用する。本発明は、さらに、心理社会的管理技術の付属的使用を含む。１つの態様では、薬物併用療法は、心理社会的管理技術と組み合わせた場合よりも単独で有効である。別の態様では、心理社会的管理技術と組み合わせた薬物併用療法は、薬物併用療法のみよりも有効である。１つの態様では、本発明は、有効量のセロトニン作動薬、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込みインヒビター、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動薬、ドーパミン放出インヒビター、ドーパミンアンタゴニスト、ノルエピネフリンアンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、ＧＡＢＡインヒビター、ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト、ＧＡＢＡチャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、グルタミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、抗痙攣剤、ＮＭＤＡ遮断薬、カルシウムチャネルアンタゴニスト、炭酸脱水酵素インヒビター、ニューロキニン、小分子、ペプチド、ビタミン、補因子、抗オレキシン薬、カンナビノイド受容体−１の制御因子、およびコルチコステロイド放出因子アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも２つの化合物、好ましくは少なくとも３つの化合物、またはそのアナログ、ホモログ、誘導体、修飾物、および薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、被験体におけるアルコール関連疾患または障害を処置または予防する方法を提供する。１つの態様では、ニューロキニンはＮＰＹである。本発明は、さらに、他の小分子およびペプチドを投与する工程を含む。] [0025] １つの実施形態では、処置されるアルコール関連疾患または障害には、早発型アルコール症（ｅａｒｌｙ ｏｎｓｅｔ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ）、遅発型アルコール症（ｌａｔｅ ｏｎｓｅｔ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ）、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、過剰飲酒、大量飲酒、問題飲酒、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性または関連性双極性障害、アルコール誘発性または関連性心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、アルコール誘発性または関連性賭博障害、アルコール誘発性または関連性性的障害、特定不能のアルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱が含まれるが、これらに限定されない。１つの態様では、アルコール関連疾患または障害は早発型アルコール症である。別の態様では、アルコール関連疾患または障害は遅発型アルコール症である。] [0026] １つの実施形態では、本発明は、処置前のアルコール消費頻度と比較してアルコール消費頻度を軽減させるための組成物および方法を提供する。当業者は、頻度を、被験体による以前の消費または処置を受けていないコントロール被験体による消費と比較することができることを認識するであろう。１つの態様では、アルコール消費型は大量飲酒である。別の態様では、アルコール消費型は過剰飲酒である。] [0027] １つの実施形態では、本発明は、処置前のアルコール消費量と比較するか処置を受けていないコントロール被験体によるアルコール消費と比較して被験体におけるアルコール消費量を軽減させるための組成物および方法を提供する。] [0028] 当業者は、いくつかの場合、嗜癖障害の処置を受ける被験体は必ずしも依存症でないことを認識するであろう。かかる被験体には、例えば、アルコールを乱用する被験体、大量飲酒する被験体、過剰飲酒する被験体、問題飲酒者である被験体、または薬物大量使用者である被験体が含まれる。本発明は、非依存性被験体におけるこれらの行動の処置または予防のための組成物および方法を提供する。] [0029] 本発明の１つの実施形態では、本発明は、処置を受けていないコントロール被験体と比較してアルコール消費に関連する身体的または心理学的な続発症を改善するための組成物および方法を提供する。] [0030] １つの実施形態では、本発明は、処置を受けていないコントロール被験体と比較して被験体の禁酒率を増加させるための組成物および方法を提供する。] [0031] １つの実施形態では、本発明は、処置前のアルコール消費レベルと比較するか、治療を受けていないコントロール被験体によるアルコール消費レベルと比較して被験体における平均アルコール消費レベルを軽減させるための組成物および方法を提供する。] [0032] １つの実施形態では、本発明は、処置前の被験体または処置を受けていないコントロール被験体によるアルコール消費と比較してアルコール消費を軽減し、禁断を増加するための組成物および方法を提供する。] [0033] １つの実施形態では、本発明は、早発型アルコール中毒症の素因を有する被験体を処置するための組成物および方法を提供する。] [0034] １つの実施形態では、本発明は、遅発型アルコール中毒症の素因を有する被験体を処置するための組成物および方法を提供する。] [0035] 当業者は、アルコール関連疾患または障害に苦しんでいる被験体を特徴づけることができるアルコール消費の複数のパラメータまたは特徴が存在すると認識するであろう。併用療法が１つを超えるパラメータの処置で有用であり得ること、および処置有効性を分析するための方法が複数存在することも認識するであろう。アルコール消費またはアルコール消費の頻度を測定する場合に分析されるパラメータには、大量飲酒日、大量飲酒日数、平均飲酒日数、１日あたりの飲酒数、禁断日数、個体が所与の期間にわたって大量飲酒しないか禁酒した数、および渇望が含まれるが、これらに限定されない。主観的および客観的な両測定を使用して、処置の有効性を分析することができる。例えば、被験体は、かかる報告のために確立されたガイドラインおよび手順にしたがって自己報告することができる。処置前、処置中、および処置後の種々の時点で手順を行うことができる。さらに、アッセイは、アルコール消費の測定のために利用可能である。これらのアッセイには、呼気中アルコール計の読み取り、血清ＣＤＴおよびＧＧＴレベルの測定、および尿中５−ＨＴＯＬレベルの測定が含まれる。] [0036] 本発明は、さらに、併用薬物療法と併せて使用すべき補助療法を提供する。本発明は、さらに、被験体が心理社会的管理プログラムにも供される補助療法または処置を提供する。心理社会的管理プログラムは当該分野で公知であり、短期行動遵守強化処置（Ｂｒｉｅｆ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、認知行動対処能力療法（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ＣｏｐｉｎｇＳｋｉｌｌｓ Ｔｈｅｒａｐｙ）、動機付け強化療法（Ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｌ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ）、１２ステップ促進療法（Ｔｗｅｌｖｅ−Ｓｔｅｐ Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ）（アルコール患者匿名会）、組み合わせ行動介入（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）、医学的管理（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）、精神分析、精神力学的処置、ならびに生物心理社会的な報告、共感、要求、アドバイス、直接的アドバイス、および評価が含まれるが、これらに限定されない。本発明は、さらに、さらなる補助的療法および処置（催眠および鍼療法が含まれる）の使用を含む。] [0037] 本発明は、さらに、薬物併用療法と併せて被験体に行うべきアドバイスを提供する。アドバイスは、過剰飲酒の可能性のある結果に関する一連の指示、飲酒を監視するためのカレンダーまたは他の方法、および飲酒の軽減または停止方法に関する指示または提案から構成される。単独または任意の組み合わせのこれらのストラテジーのいずれかは、その長短にかかわらず、アドバイスを構成することができる。アドバイスは、書面によるアドバイス、電子的アドバイス、または対人的アドバイスなどの形式で行うことができる。１つの実施形態では、薬物併用療法は、単なる偽薬の投与およびアドバイス、薬物投与なしでアドバイスのみ、または薬物投与もアドバイスもなしよりも処置または予防に有効である。１つの態様では、併用薬物療法は、心理社会的管理プログラムと組み合わせて使用した薬物療法よりも処置または予防で有効である。] [0038] １つの実施形態では、投与される少なくとも１つの化合物を少なくとも１日１回投与する。１つの態様では、少なくとも１日２回投与する。別の実施形態では、少なくとも週１回投与する。さらに別の実施形態では、少なくとも月１回投与する １つの実施形態では、少なくとも１つの化合物はセロトニン受容体アンタゴニストである。１つの態様では、セロトニン受容体はセロトニン−３受容体である。１つの態様では、化合物はオンダンセトロンである。] [0039] 本発明の種々の態様および実施形態を以下により詳細に記載する。] 図面の簡単な説明 [0040] Ｈａｐｌｏｖｉｅｗによって本研究で試験した５つのＳＮＰおよびＳＬＣ６Ａ４遺伝子の５−ＨＴＴＬＰＲ対立遺伝子についてのＬＤプロットを作成した。プールしたサンプルは、白人およびヒスパニック人起源の被験体からなる。各ボックス中の数字は、各ＳＮＰ対についてのＤ’値を示す。 １６５人の白人の男性および女性のアルコール中毒者における飲酒量。（Ａ）ｒｓ１０４２１７３のＴＴ、ＴＧ、およびＧＧ遺伝子型の関数としての飲酒量（各群内の被験体数は以下である：ＴＴは４７人、ＴＧは７７人、およびＧＧは４１人）。ＴＴ、ＴＧ、およびＧＧ被験体についての飲酒日あたりの平均飲酒数（±ＳＥＭ）は、それぞれ、１１．１７±０．９８対８．０５±０．４７および９．５８±０．６７であった（Ｆ＝５．６３；ｐ＝０．００４）。（Ｂ）ＴＴおよびＧキャリアの関数としての飲酒日あたりの飲酒数のばらつき（各遺伝子型中の被験体数は以下である：ＴＴキャリアは４７人、Ｇキャリアは１１８人）。Ｔホモ接合体およびＧキャリアについての飲酒日あたりの平均飲酒数（±ＳＥＭ）は、それぞれ、１１．１７±０．９８対８．５８±０．３９であった（ｔ＝２．９７；ｐ＝０．００３）。 （Ａ）定量リアルタイムＰＣＲアッセイによって定量したＨｅＬａ細胞培養物中のセロトニン輸送体（５−ＨＴＴ）ｍＲＮＡ発現レベル。ここに示すデータは、別の時間に行った３つの別の実験（Ｅｘｐ．）におけるＴおよびＧ対立遺伝子によって発現された５−ＨＴＴｍＲＮＡについての４回の繰り返しの平均±ＳＥＭである。ＧＡＰＤＨ＝グリセルアルデヒド３リン酸デヒドロゲナーゼ。（Ｂ）３つの細胞培養物中のＴおよびＧ対立遺伝子特異的発現についてのＨｅＬａ細胞培養物中のセロトニン輸送体（５−ＨＴＴ）タンパク質発現の免疫ブロットで見出されたバンドの光学密度の平均差（Ｇ：１．２３＋０．０７；Ｔ：０．２８＋０．０５；Ｎ＝４）。 図４は、ＬＬおよびＳ−キャリア遺伝子型（５−ＨＴＴＬＰＲ遺伝子型）についての血小板パロキセチン結合（Ｂｍａｘ）のグラフ図である。縦軸は、血小板結合（Ｂｍａｘ）を示し、横軸は遺伝子型を示す。] 図４ [0041] 詳細な説明 略語、一般名、および頭字語 ５−ＨＴ−セロトニン ５−ＨＴ３−セロトニン受容体のサブタイプ（セロトニン−３受容体） ５−ＨＴＯＬ−５−ヒドロキシトリプトフォール ５−ＨＴＴ−セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ、５ＨＴＴ、ＨＴＴ、およびＯＣＤ１とも呼ばれる） ５−ＨＴＴＬＰＲ−セロトニン輸送体関連多型領域 ＡＤＥ−アルコール欠乏効果 ＡＤＩ−青年期診断面接 ＡＳＰＤ−反社会性人格障害 ＡＵＤ−アルコール使用障害 ＢＢＣＥＴ−短期行動遵守強化治療 ＢＥＤ−気晴らし食い障害（ｂｉｎｇｅ ｅａｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ） ｂ．ｉ．ｄ．−１日２回 Ｂｍａｘ−最大特異的パロキセチン結合密度 ＢＲＥＮＤＡ−生物心理社会的な報告、共感、要求、直接的アドバイス、および評価 ＣＢＩ−組み合わせ行動介入 ＣＢＴ−認知行動対処能力療法（認識行動療法とも呼ばれる） ＣＤＴ−炭水化物欠乏トランスフェリン ＣｈＩＰＳ−児童に対する精神医学的症候群についての面接 ＣＭＤＡ−皮質−中脳辺縁系ドーパミン ＤＡ−ドーパミン ＤＤＤ−飲酒日あたりの飲酒数 ＤＳＭ−精神障害の診断と統計の手引き ＥＯＡ−早発型アルコール症 Ｇ２６５１Ｔ−共通で使用したＳＬＣ６Ａ４遺伝子の３’ポリアデニル化部位の推定ポリアデニル化シグナル内の部位（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎのＧｅｎＢａｎｋウェブサイトの参照識別番号ｒｓ１０４２１７３も有する） ＧＡＢＡ−γ−アミノ−酪酸（γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸とも呼ばれる） ＧＧＴ−γ−グルタミルトランスフェラーゼ ＩＣＤ−衝動調節障害 ＩＰ−腹腔内 Ｋｄ−親和定数 Ｋｍ−平衡定数 Ｌ−長い ＬＯＡ−遅発型アルコール症 ＭＥＴ−動機付け強化療法 ｍｉＲＮＡ−ミクロＲＮＡ ＭＭ−医学的管理 ＮＡｃ−側坐核 ナルトレキソン−μオピオイド受容体アンタゴニスト ｎｃＲＮＡ−非コードＲＮＡ ＮＭＤＡ−Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸 ＮＯＳ−特定不能 オンダンセトロン（ゾフラン（登録商標））−セロトニン受容体アンタゴニスト Ｐ−アルコール選択性ラット Ｓ−短い ＳＥＲＴ−セロトニン輸送体（５−ＨＴＴとも呼ばれる） ＳＬＣ６Ａ４−ヒト５−ＨＴ輸送体遺伝子 ＳＮＰ−一塩基多型 ＳＳＲＩ−選択的セロトニン再取り込みインヒビター トピラメート（トパマックス（登録商標））−抗痙攣薬 ＴＳＦ−１２ステップ促進療法（例えば、アルコール患者匿名会） Ｖｍａｘ−最大セロトニン取り込み速度 ＶＴＡ−腹側被蓋領域 。] [0042] 定義 本発明の説明および主張において、以下の用語を、下記の定義にしたがって使用するであろう。他で定義しない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語および科学用語は、本発明に属する当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書中に記載のものに類似するか等価な任意の方法および材料を本発明の実施または試験で使用することができるにもかかわらず、好ましい方法および材料を本明細書中に記載する。本明細書中で使用する場合、以下の各用語は、この節中の意味に関連する意味を有する。ラジカル、置換基、および範囲について以下に列挙した特定且つ好ましい値は例示のみを目的とし、これらの値は、ラジカルおよび置換基についての他の定義した値または定義した範囲内の他の値を排除しない。] [0043] 本明細書中で使用する場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の対象の１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）をいう。例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つ以上の要素を意味する。] [0044] 本明細書中で使用する場合、用語「約」は、およそ、〜の領域中、おおよそ、または〜前後を意味する。用語「約」を数値の範囲と併せて使用する場合、記載の数値を超えるかそれ未満の境界を拡大することによってこの範囲を修正する。一般に、用語「約」を、記載の値が上下２０％変動するように数値を修正するために本明細書中で使用する。] [0045] 「嗜癖障害」には、摂食障害、肥満関連障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、メタンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、賭博、性的障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、およびオピオイド関連障害が含まれるが、これらに限定されない。] [0046] 嗜癖障害（アルコールまたは薬物に関連する障害など）は、明確に定義しない限り、被験体が依存性を示すことを意味しないと当業者は認識するであろう。] [0047] 用語「さらなる治療的に活性な化合物」は、本発明の文脈において、処置される特定の障害のみ以外のさらなる治療的使用のための化合物の使用または投与をいう。かかる化合物には、例えば、無関係の疾患もしくは障害または処置される嗜癖疾患または嗜癖障害の一次処置に応答しないかもしれない疾患もしくは障害を処置するために使用される化合物が含まれ得る。さらなる治療的に活性な薬剤によって処置される疾患および障害には、例えば、高血圧症および糖尿病が含まれる。] [0048] 本明細書中で使用する場合、用語「エアゾール」は、懸濁液を含む気体をいう。特に、エアゾールは、本発明の処方物の粒子化または微粒化およびその懸濁液を含む気体をいう。] [0049] 本明細書中で使用する場合、用語「罹患細胞」は疾患または障害を罹患した被験体の細胞をいい、この罹患細胞は疾患、容態、または障害を罹患していない被験体と比較して変化した表現型を有する。] [0050] 細胞または組織が、疾患、容態、または障害を罹患していない被験体中の同一の細胞または組織と比較して変化した表現型を有する場合、細胞または組織は、疾患または障害を「罹患している」。] [0051] 本明細書中で使用する場合、「アゴニスト」は、ヒトなどの哺乳動物に投与した場合に目的の生物学的活性を増強または拡大する物質の組成物である。かかる影響は直接的または間接的であり得る。] [0052] 本明細書中で使用する場合、用語「アルコール乱用者」は、アルコール乱用のＤＳＭＩＶ基準（すなわち、「再発性有害事象にもかかわらず使用を繰り返す」）を満たすが、アルコール依存性を示さない被験体をいう。] [0053] 本明細書中で使用する場合、「アルコール関連障害」は、アルコール消費に関連する疾患および障害をいい、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害；アルコール乱用；過剰飲酒；大量飲酒；問題飲酒；アルコール中毒；アルコール離脱；アルコール中毒性せん妄；アルコール離脱性せん妄；アルコール誘発性持続性認知症；アルコール誘発性持続性健忘障害；アルコール依存症；幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害；アルコール誘発性気分障害；アルコール誘発性または関連性双極性障害；アルコール誘発性または関連性心的外傷後ストレス障害；アルコール誘発性不安障害；アルコール誘発性性機能障害；アルコール誘発性睡眠障害；および特定不能の（ＮＯＳ）アルコール関連障害が含まれるが、これらに限定されない。] [0054] 本明細書中で使用する場合、「アミノ酸」を、以下の表に示すように、そのフルネーム、対応する三文字表記、またはそれに対応する一文字表記で示す。] [0055] 本明細書中で使用する場合、表現「アミノ酸」は、天然および合成のアミノ酸の両方ならびにＤ型およびＬ型のアミノ酸の両方が含まれることを意味する。「標準アミノ酸」は、天然に存在するペプチド中に一般的に見出される２０種の標準Ｌ−アミノ酸のいずれかを意味する。「非標準アミノ酸残基」は、合成によって調製されるか天然供給源に由来するかと無関係の標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を意味する。本明細書中で使用する場合、「合成アミノ酸」は、化学修飾したアミノ酸（塩、アミノ酸誘導体（アミドなど）、および置換物が含まれるが、これらに限定されない）も含む。本発明のペプチド内、特にカルボキシ末端またはアミノ末端に含まれるアミノ酸を、その活性に悪影響を及ぼすことなくペプチドの循環半減期を変化させることができるメチル化、アミド化、アセチル化、または他の化学基との置換によって修飾することができる。さらに、ジスルフィド結合は、本発明のペプチド中に存在しても不在でもよい。] [0056] 用語「アミノ酸」を、「アミノ酸残基」と交換可能に使用し、アミノ酸は、遊離アミノ酸およびペプチドのアミノ酸残基をいうことができる。この用語が使用される文脈から、遊離アミノ酸またはペプチドの残基をいうかどうかが明らかであろう。] [0057] アミノ酸は、以下の一般的構造：] [0058] を有する。] [0059] アミノ酸を、側鎖Ｒに基づいて以下の７つの群に分類することができる：（１）脂肪族側鎖；（２）ヒドロキシル（ＯＨ）基を含む側鎖；（３）硫黄原子を含む側鎖；（４）酸性基またはアミド基を含む側鎖；（５）塩基性基を含む側鎖；（６）芳香環を含む側鎖；および（７）プロリン（側鎖がアミノ基に融合するイミノ酸）。] [0060] 本明細書中で使用する場合、用語「保存的アミノ酸置換」を、本明細書中で、以下の５つの群のうちの１つの群内の交換と定義する。] [0061] Ｉ．小さな脂肪族、非極性、またはわずかに極性の残基： Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ； ＩＩ．極性で負電荷の残基およびそのアミド： Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ； ＩＩＩ．極性で正電荷の残基： Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ； ＩＶ．巨大な脂肪族の非極性残基： Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ Ｖ．巨大な芳香族残基： Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ 。] [0062] 本発明のペプチド化合物を説明するために使用される命名法は、各アミノ酸残基の左側にアミノ基が存在し、右側にカルボキシ基が存在する従来の実務に従う。本発明の選択された特定の実施形態を示す式では、アミノ末端基およびカルボキシ末端基は、具体的に示していないが、他で特定しない限り、生理学的ｐＨ値で想定される形態であると理解されるであろう。] [0063] 本明細書中で使用する場合、用語「塩基性」または「正電荷の」アミノ酸は、Ｒ基がｐＨ７．０で正味の正電荷を持つアミノ酸をいい、標準的なアミノ酸であるリジン、アルギニン、およびヒスチジンが含まれるが、これらに限定されない。] [0064] 本明細書中で使用する場合、化合物の「アナログ」は、例として、構造が別の化合物に類似しているが、必ずしも異性体ではない化合物（例えば、５−フルオロウラシルはチミンのアナログである）。] [0065] 「アンタゴニスト」は、ヒトなどの哺乳動物に投与した場合に哺乳動物中の内因性化合物のレベルまたは存在に寄与する生物学的活性を阻害または妨害する物質の組成物である。かかる影響は、直接または間接的であり得る。] [0066] 本明細書中で使用する場合、用語「抗アルコール薬」は、アルコール嗜癖、アルコール乱用、アルコール中毒、および／またはアルコール離脱の１つまたは複数の症状を処置または予防する活性を示す任意の活性薬物、処方物、または方法（哺乳動物被験体におけるアルコール消費を有意に軽減、制限、または防止する薬物、処方物、および方法が含まれる）をいう。] [0067] 本明細書中で使用する場合、用語「食欲抑制」は、過剰な食品消費の軽減、減少、または食欲の改善である。この抑制により、食品に対する欲求または渇望が軽減する。食欲抑制により、必要に応じて体重が減少するか、体重を管理することができる。] [0068] 本明細書中で使用する場合、用語「平均飲酒」は、１週間に消費される平均飲酒数をいう。用語、「平均飲酒」を、用語「平均飲酒レベル」と交換可能に使用する。] [0069] 「バイオマーカー」は、疾患の進行または処置効果の測定または目的の過程の測定を有用にする特定の分子上の特徴を有する体内の特異的生化学物質である。] [0070] 本明細書中で使用する場合、「化合物」は、一般に薬物、薬物として使用するための候補、ならびに上記の組み合わせおよび混合物とみなされる任意の物質型または薬剤型をいう。] [0071] 「コントロール」被験体は、試験被験体と同一の特徴（類似の依存型など）を有する被験体である。コントロール被験体を、例えば、試験被験体が処置または試験されるのと正確に同時またはほぼ同時に試験することができる。コントロール被験体を、例えば、試験被験体が試験される時期と異なる時期に試験することもでき、記録された結果を試験被験体の試験によって得られた結果と比較できるようにコントロール被験体の試験結果を記録することができる。] [0072] 「試験」被験体は、処置される被験体である。] [0073] 本明細書中で使用する場合、化合物の「誘導体」は、１つまたは複数の工程（Ｈのアルキル基、アシル基、またはアミノ基への置換など）で類似の構造の別の化合物から生成することができる化合物をいう。] [0074] 本明細書中で使用する場合、用語「診断」は、嗜癖関連疾患または障害のリスクまたは傾向の検出をいう。いくつかの診断方法では偽陽性および偽陰性を示す。任意の１つの診断方法では１００％正確ではない。] [0075] 「疾患」は、被験体がホメオスタシスを維持できず、疾患が改善されない場合に被験体の健康が悪化し続ける被験体の健康状態である。対照的に、被験体における「障害」は、被験体がホメオスタシスを維持することができるが、被験体の健康状態が障害が存在しない場合よりも好ましくない健康状態である。しかし、上記の「疾患」および「障害」の定義は、特定の嗜癖疾患または嗜癖障害に関連する定義または一般的使用に取って代わることを意味しない。] [0076] 疾患または障害の症状の重症度、患者がかかる症状を経験する頻度、またはその両方が軽減する場合、疾患、容態、または障害が「緩和」する。] [0077] 本明細書中で使用する場合、「有効量」は、選択された効果（疾患または障害の症状の緩和など）を得るのに十分な量を意味する。２つ以上の化合物を投与する状況では、各化合物の量は、別の化合物と組み合わせて投与する場合、化合物を単独で投与する場合と異なり得る。用語「より有効な」は、比較される第２の治療と比較して１つの治療によってより広い範囲に選択された効果が緩和されることを意味する。] [0078] 本明細書中で使用する場合、用語「エリキシル」は、一般に、矯味剤および時折有効薬剤を含む、透明な加糖のアルコールを含有する通常は水アルコール性の液体をいう。] [0079] 「民族および人種のカテゴリー」を、本明細書中で、ＮＩＨガイドラインにしたがって定義する（１９９７ ＯＭＢ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ １５）。] [0080] 民族カテゴリー： ヒスパニック系またはラテンアメリカ系：人種と無関係のキューバ、メキシコ、プエルトリコ、南アメリカまたは中央アメリカ、または他のスペイン文化圏または起源のヒト。用語「スペイン起源」を、「ヒスパニック系またはラテンアメリカ系」に加えて使用することもできる。] [0081] 非ヒスパニック系または非ラテンアメリカ系 人種カテゴリー： アメリカインディアンまたはアラスカ原住民：北アメリカ、中央アメリカ、または南アメリカの任意の原住民を起源とし、部族に所属しているか、共同体に所属しているヒト。] [0082] アジア人：極東、東南アジア、またはインド亜大陸（例えば、カンボジア、中国、インド、日本、韓国、マレーシア、パキスタン、フィリピン諸島、タイ、およびベトナムが含まれる）の任意の原住民を起源とするヒト。（注釈：フィリピン諸島由来の個体は、以前のデータ収集カテゴリーでは太平洋諸島系として記録されていた） 黒人またはアフリカ系アメリカ人：任意のアフリカ系黒人を起源とするヒト。「黒人またはアフリカ系アメリカ人」に加えて、「ハイチ人」または「ニグロ」などの用語を使用することができる。] [0083] ハワイまたは他の太平洋諸島系の原住民：ハワイ、グアム、サモア、または他の太平洋諸島の任意の原住民を起源とするヒト。] [0084] 白人：ヨーロッパ、中東、または北アフリカの任意の原住民を起源とするヒト。] [0085] 本明細書中で使用する場合、用語「過剰飲酒者」は、１週間あたり２１アルコール単位を超えて飲酒する男性および１週間あたり１４アルコール単位を超えて消費する女性をいう。１回の標準的飲酒は０．５オンスの無水アルコールであり、これは、１０オンスのビール、４オンスのワイン、または１オンスの１００度のリキュールと等しい。これらの個体はアルコールに依存していないが、アルコール乱用のＤＳＭＩＶ基準を満たしても満たさなくても良い。] [0086] 本明細書中で使用する場合、「機能的」分子は、特徴づけられる性質または活性を示す形態の分子である。機能的酵素は、例えば、酵素が特徴づけられる特徴的な触媒活性を示す酵素である。] [0087] 本明細書中で使用する場合、用語「大量飲酒者」は、１週間あたり１４アルコール単位を超えて飲酒する男性および１週間あたり７アルコール単位を超えて消費する女性をいう。１回の標準的飲酒は０．５オンスの無水アルコールであり、これは、１０オンスのビール、４オンスのワイン、または１オンスの１００度のリキュールと等しい。これらの個体はアルコールに依存していないが、アルコール乱用のＤＳＭＩＶ基準を満たしても満たさなくても良い。] [0088] 実施例１のアルコール依存集団に関して使用する場合、用語「大量飲酒」は、研究組み入れ前の９０日間に、女性については少なくとも標準飲酒２１回／週をいい、男性については少なくとも標準飲酒３０回／週をいい、本明細書中により完全に記載する。] [0089] 本明細書中で使用する場合、「大量飲酒日」は、それぞれ、男性または女性による飲酒日あたり約５回または４回を超える標準飲酒の消費をいう。] [0090] 本明細書中で使用する場合、用語「大量薬物使用」は、通常を超える間隔または量の任意の乱用薬物（コカイン、メタンフェタミン、他の刺激薬、フェンシクリジン、他の幻覚剤、マリファナ、鎮静剤、精神安定薬、睡眠薬、アヘン薬）の使用をいう。使用間隔には、少なくとも月１回、少なくとも週１回、および少なくとも１日１回などの間隔が含まれる。「大量薬物使用」は、試験期間の少なくとも２日を使用して任意の所与の週の少なくとも２回についての薬物使用試験結果が「陽性」であることと定義する。] [0091] 本明細書中で使用する場合、用語「吸入器」は、例えば、溶液および粉末などの薬物の鼻および肺への投与のためのデバイスの両方をいう。例えば、用語「吸入器」は、噴射剤によって駆動される吸入器（急性喘息発作のための抗ヒスタミン投与のために使用される吸入器など）およびプラスチック製のスプレーボトル（鬱血除去薬投与のために使用されるスプレーボトルなど）を含むことを意図する。] [0092] 本明細書中で使用する場合、用語「阻害する」は、用語「阻害する」が使用される文脈に基づいて、化合物または任意の薬剤が記載の機能、レベル、活性、合成、放出、結合などを軽減または妨害する能力をいう。好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％が阻害され、最も好ましくは、少なくとも７５％の機能が阻害される。用語「阻害する」を、「軽減する」および「遮断する」と交換可能に使用する。] [0093] 本明細書中で使用する場合、用語「複合体を阻害する」は、２つ以上のタンパク質の複合体の形成または相互作用の阻害、および複合体の機能または活性の阻害をいう。この用語は、形成された複合体の破壊も含む。しかし、この用語は、これらの機能のそれぞれおよび全てが同時に阻害されなければならないことを意味しない。] [0094] 本明細書中で使用する場合、用語「タンパク質を阻害する」は、タンパク質の合成、レベル、活性、または機能を阻害する任意の方法または技術および目的のタンパク質の合成、レベル、活性、または機能の誘導または刺激を阻害する方法をいう。この用語はまた、目的のタンパク質の合成、レベル、活性、または機能を調節することができる任意の代謝経路または調節経路をいう。この用語には、他の分子を使用した結合および複合体形成が含まれる。したがって、用語「タンパク質インヒビター」は、その適用によってタンパク質機能またはタンパク質経路の機能が阻害される任意の薬剤または化合物をいう。しかし、この用語は、これらの機能のそれぞれおよび全てが同時に阻害されなければならないことを意味しない。] [0095] 本明細書中で使用する場合、「説明書」には、本明細書中に引用された種々の疾患または障害の緩和のためのキット中の本発明の化合物の有用性を伝達するために使用することができる刊行物、記録物、図表、または任意の他の表示媒体が含まれる。任意選択的にまたはあるいは、説明書は、被験体の疾患または障害を緩和するための１つまたは複数の方法を記載することができる。本発明のキットの説明書を、例えば、同定された本発明の化合物を含む容器に添付することができるか、同定された化合物を含む容器と共に輸送することができる。あるいは、説明書を、説明書および化合物がレシピエントによって共に使用されるように容器と個別に輸送することができる。] [0096] 「飲酒強度」は飲酒数をいい、１日あたりの飲酒数、飲酒日あたりの飲酒数などの値と同等であり得る。したがって、より高い飲酒強度は、１日あたりの飲酒数または飲酒日あたりの飲酒数などがより多いことを意味する。] [0097] 本明細書中で使用する場合、「リガンド」は、標的化合物または分子に特異的に結合する化合物である。異種化合物のサンプル中の化合物の存在を決定づける結合反応においてリガンドが機能する場合、リガンドは、化合物に「特異的に結合する」か、「特異的に反応する」。] [0098] 「受容体」は、リガンドに特異的に結合する化合物または分子である。] [0099] 本明細書中で使用する場合、用語「結合」は、２つの基の間の連結をいう。連結は、共有結合性または非共有結合性のいずれかであり得る（イオン結合、水素結合、および疎水性／親水性相互作用が含まれるが、これらに限定されない）。] [0100] 本明細書中で使用する場合、用語「リンカー」は、例えば、イオン結合もしくは水素結合またはファンデルワールス相互作用を介した共有結合性または非共有結合性に２つの他の分子を連結させる分子をいう。] [0101] 本明細書中で使用する場合、用語「発現レベルの測定」または「発現レベルの決定」は、アッセイの結果を目的の遺伝子またはタンパク質の発現レベルと相関させるために使用することができる任意の測定またはアッセイをいう。かかるアッセイには、ｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルなどの測定が含まれ、ノーザンブロット分析およびウェスタンブロット分析、結合アッセイ、免疫ブロットなどのアッセイによって行うことができる。発現レベルには発現率が含まれ得、ｍＲＮＡまたはタンパク質の実際の存在量に関して測定することができる。] [0102] 全てのその文法上の形態における用語「鼻腔投与」は、少なくとも１つの本発明の化合物の全身投与のための鼻粘膜を介した血流への少なくとも１つの本発明の化合物の投与をいう。送達についての鼻腔投与の利点は、シリンジおよび針を使用した注射を必要としないこと、薬物の筋肉内投与に付随し得る壊死が回避されること、薬物の経粘膜投与は自己投与が非常に受け入れやすいことである。] [0103] 本明細書中で使用する場合、用語「核酸」は、ＲＮＡならびに一本鎖および二本鎖のＤＮＡおよびｃＤＮＡを含む。さらに、用語「核酸」、「ＤＮＡ」、「ＲＮＡ」、および類似の用語には、核酸アナログ（すなわち、ホスホジエステル骨格以外を有するアナログ）も含まれる。例えば、当該分野で公知であり、且つ骨格中のホスホジエステル結合の代わりにペプチド結合を有するいわゆる「ペプチド核酸」は、本発明の範囲内であると見なされる。「核酸」はまた、デオキシリボヌクレオシドまたはリボヌクレオシドのいずれかから構成され、且つホスホジエステル結合または修飾結合（ホスホトリエステル、ホスホルアミダート、シロキサン、カーボナート、カルボキシメチルエステル、アセトアミダート、カルバマート、チオエーテル、架橋ホスホルアミダート、架橋メチレンホスホナート、架橋ホスホルアミダート、架橋ホスホルアミダート、架橋メチレンホスホナート、ホスホロチオアート、メチルホスホナート、ホスホロジチオアート、架橋ホスホロチオアート、またはスルホン結合、およびかかる結合の組み合わせなど）のいずれかから構成される任意の核酸を意味する。用語「核酸」には、特に、生物学的に存在する５つの塩基（アデニン、グアニン、チミン、シトシン、およびウラシル）以外の塩基から構成される核酸も含まれる。ポリヌクレオチド配列を記載するために本明細書中で以下の従来の表示法を使用する：一本鎖ポリヌクレオチド配列の左端は５’末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左手方向は５’方向という。新生ＲＮＡ転写物へのヌクレオチドの５’→３’方向への付加を、転写方向という。ｍＲＮＡと同一の配列を有するＤＮＡ鎖を、「コード鎖」という。ＤＮＡの基準点に対して５’側に存在するＤＮＡ鎖上の配列を「上流配列」という。ＤＮＡの基準点に対して３’側に存在するＤＮＡ鎖上の配列を「下流配列」という。] [0104] 他で特定しない限り、「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」には、相互に縮重バージョンであり、且つ同一のアミノ酸配列をコードする全てのヌクレオチド配列が含まれる。タンパク質およびＲＮＡをコードするヌクレオチド配列は、イントロンを含むことができる。] [0105] 「肥満」は、一般に、過剰な脂肪に起因する体重増加容態をいう。肥満の処置薬は、一般に、以下の３つの群に分類される：（１）食物摂取を減少させる薬物（モノアミン受容体（ノルアドレナリン作動性受容体、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、およびヒスタミン受容体など）を干渉する薬物など）；（２）代謝を増加させる薬物；および（３）膵リパーゼ阻害によって熱発生を増加させるか吸収を減少させる薬物（Ｂｒａｙ，２０００，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，１６：９５３−９６０およびＬｅｏｎｈａｒｄｔら，１９９９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．，３８：１−１３）。肥満は、体型指数（ＢＭＩ）によって定義される。ＢＭＩを体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２として計算する。米国疾病予防管理センター（ＣＤＣ）のガイドラインおよび世界保健機関（ＷＨＯ）（Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｓｔａｔｕｓ：Ｔｈｅ ｕｓｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｈｒｏｐｏｍｅｔｒｙ．Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ １９９５．ＷＨＯ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ Ｓｅｒｉｅｓ）によれば、２０歳を超える成人の場合、ＢＭＩは、以下のカテゴリーのうちの１つに含まれる。１８．５未満は低体重と見なされ、１８．５〜２４．９は正常と見なされ、２５．０〜２９．９は過体重と見なされ、３０．０以上は肥満と見なされる。] [0106] 用語「オリゴヌクレオチド」は、典型的には、短いポリヌクレオチド、一般に、５０ヌクレオチドほどをいう。ヌクレオチド配列をＤＮＡ配列（すなわち、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃ）で示す場合、これには「Ｔ」を「Ｕ」に置換するＲＮＡ配列（すなわち、Ａ、Ｕ、Ｇ、Ｃ）も含まれると理解されるであろう。] [0107] 用語「ペプチド」は、典型的には、短いポリペプチドをいう。] [0108] 「ポリペプチド」は、アミノ酸残基、関連する天然に存在する構造バリアント、およびペプチド結合によって連結されたその天然に存在しない合成アナログ、関連する天然に存在する構造バリアント、およびその天然に存在しない合成アナログから構成されるポリマーをいう。合成ポリペプチドを、例えば、自動化ポリペプチド合成機を使用して合成することができる。] [0109] 用語「タンパク質」は、典型的には、巨大なポリペプチドをいう。] [0110] 「組換えポリペプチド」は、組換えポリヌクレオチド発現の際に産生される組換えポリペプチドである。] [0111] ペプチドは、アミノ酸が天然に存在するアミノ酸または合成（天然に存在しない）アミノ酸である２つ以上のアミノ酸の配列を含む。ペプチド模倣物には、１つまたは複数の以下の修飾を有するペプチドが含まれる。] [0112] １．１つまたは複数のペプチジル−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−−結合（結合）が非ペプチジル結合（−−ＣＨ２−カルバマート結合（−−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−−）、ホスホナート結合、−ＣＨ２−スルホンアミド（−ＣＨ２−−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−−）結合、尿素（−−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−−）結合、−−ＣＨ２−第二級アミン結合など）で置換されているか、またはアルキル化ペプチジル結合（−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−−）（式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を有するペプチド。] [0113] ２．Ｎ末端が−−ＮＲＲ１基、−−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基、−−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基、−−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ基、−−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ基（式中、ＲおよびＲ１は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、但し、ＲおよびＲ１は共に水素ではない）に誘導体化されたペプチド。] [0114] ３．Ｃ末端が−−Ｃ（Ｏ）Ｒ２（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群より選択される）および−−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される）に誘導体化されたペプチド。] [0115] 本明細書中で使用する場合、用語「適用あたり」は、被験体への薬物または化合物の投与をいう。] [0116] 本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容可能なキャリア」には、任意の標準的な薬学的キャリア（リン酸緩衝化生理食塩水、水、乳濁液（油／水型または水／油型乳濁液など）、および種々の型の湿潤剤など）が含まれる。この用語はまた、米国連邦政府の規制当局によって承認されているか、動物（ヒトが含まれる）で用いる米国薬局方に列挙された任意の薬剤を含む。] [0117] 本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な」エステルまたは塩は、薬学的組成物の任意の他の成分と適合し、且つ組成物が投与される被験体に有毒ではない有効成分のエステルまたは塩の形態を意味する。] [0118] 嗜癖疾患または嗜癖障害の「素因」は、アルコールまたは薬物などの物質の乱用、またはアルコールまたは薬物に耽溺するようになるか他の嗜癖疾患または嗜癖障害になる被験体の機会が増加した状況をいう。] [0119] 本明細書中で使用する場合、用語「防止する」は、何かが起こるか、何かが起こる可能性または確率の基準の増加を停止させることを意味する。医薬の文脈では、「防止」は、一般に、疾患または容態を発症する機会を減少させるために取られる作用をいう。] [0120] 本明細書中で使用する場合、用語「問題飲酒者」は、過剰に飲酒し、そのアルコール消費によって問題を引き起こすことが報告されている個体を含む。かかる問題には、例えば、酩酊状態での運転、過剰飲酒によって引き起こされる就労中の問題、および被験体による過剰飲酒によって引き起こされる人間関係の問題が含まれる。] [0121] 末端アミノ基に関して本明細書中で使用する場合、「保護基」は、ペプチド合成で伝統的に使用される任意の種々のアミノ末端保護基と末端アミノ基がカップリングしたペプチドの末端アミノ基をいう。かかる保護基には、例えば、アシル保護基（ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、およびメトキシスクシニルなど）；芳香族ウレタン保護基（ベンジルオキシカルボニルなど）；および脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはアダマンチルオキシカルボニル）が含まれる。適切な保護基については、Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｍｉｅｎｈｏｆｅｒ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｖｏｌ．３，ｐｐ．３−８８（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）を参照のこと。] [0122] 末端カルボキシ基に関して本明細書中で使用する場合、「保護基」は、末端カルボキシル基が種々のカルボキシル末端保護基のいずれかとカップリングするペプチドの末端カルボキシル基をいう。かかる保護基には、例えば、エステル結合またはエーテル結合を介して末端カルボキシル基に連結したｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、または他の許容可能な基が含まれる。] [0123] 本明細書中で使用する場合、用語「心理社会的管理プログラム」は、嗜癖およびアルコール関連疾患および障害の併用薬物処置を捕捉するために使用される種々の型のカウンセリング技術および管理技術の使用に関する。] [0124] 本明細書中で使用する場合、用語「精製された」および類似の用語は、天然環境下で分子または化合物に標準的に会合した他の成分と比較して分子または化合物が豊富なことに関する。用語「精製された」は、この過程の間に特定の分子が完全に精製されることを必ずしも示さない。本明細書中で使用する場合、「高度に精製された」化合物は、純度が９０％を超える化合物をいう。] [0125] 「軽減する」−「阻害する」を参照のこと。] [0126] 本明細書中で使用する場合、用語「飲酒の軽減」は、１つまたは複数の飲酒の測定値（大量飲酒、１日あたりの飲酒数、飲酒日あたりの飲酒数など）による飲酒の減少をいう。] [0127] 用語「調節する」は、目的の機能または活性の刺激または阻害のいずれかをいう。] [0128] 本明細書中で使用する場合、「サンプル」は、被験体由来の生物サンプル（正常組織サンプル、罹患組織サンプル、生検、血液、唾液、糞便、精液、涙、および尿が含まれるが、これらに限定されない）をいう。サンプルはまた、特許請求の範囲およびこのサンプルを使用して行われるアッセイ型の文脈から解釈される目的の細胞、組織、または流動物を含む被験体から得た材料の任意の他の供給源であり得る。] [0129] 「低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡｓ）」は、とりわけ、センス鎖およびアンチセンス鎖の両方を含む単離ｄｓＲＮＡ分子を意味する。１つの態様では、これは１０ヌクレオチド長を超える。ｓｉＲＮＡはまた、標的遺伝子（例えば、ヘアピン）由来のセンス配列および相補的アンチセンス配列の両方を有する単一転写物をいう。ｓｉＲＮＡには、さらに、任意のｄｓＲＮＡ形態（より大きなｄｓＲＮＡのタンパク質分解的に切断された産物、部分精製ＲＮＡ、本質的に純粋なＲＮＡ、合成ＲＮＡ、組換えによって産生されたＲＮＡ）および１つまたは複数のヌクレオチドの付加、欠失、置換、および／または変化によって天然に存在するＲＮＡと異なる変化したＲＮＡが含まれる。] [0130] 本明細書中で使用する場合、用語「特異的に結合する」は、特定の分子を認識して結合するが、サンプル中の他の分子は本質的に認識や結合しない分子を意味するか、分子がサンプル中の他の分子を実質的に認識や結合しない場合の細胞調節過程の一部としての２つ以上の分子の間の結合を意味する。] [0131] 本明細書中で使用する場合、用語「標準」は、比較のために使用される物をいう。例えば、標準は、投与または添加し、試験化合物を添加した場合の結果との比較のために使用される既知の標準の薬剤または化合物であり得るか、パラメータまたは機能に及ぼす薬剤または化合物の影響の測定の際にコントロール値を得るために測定される標準パラメータまたは機能であり得る。標準はまた、「内部標準」（既知量でサンプルに添加し、目的のマーカーを測定する前にサンプルを処理するか精製または抽出手順に供した場合の精製率または回収率などの事象の決定で有用な薬剤または化合物など）をいうことができる。内部標準は、しばしば、放射性同位体などで標識されて内因性マーカーと区別可能な目的の精製マーカーである。] [0132] 本明細書中で使用する場合、用語「１回の標準飲酒」は０．５オンスの無水アルコールであり、これは、１０オンスのビール、４オンスのワイン、または１オンスの１００度のリキュールと等しい。] [0133] 診断または処置の「被験体」は、哺乳動物（ヒトが含まれる）である。] [0134] 本明細書中で使用する場合、用語「被験体が早発型アルコール中毒症の素因を含む」は、早発型アルコール中毒症の素因を有するかこれによって特徴づけられる被験体をいう。] [0135] 本明細書中で使用する場合、用語「症状」は、患者によって経験され、且つ疾患を示す、構造、機能、または感覚における任意の病的現象または正常からの逸脱をいう。対照的に、徴候は、疾患の客観的証拠である。例えば、血が出ている鼻は徴候である。これは、患者、医師、看護師、および他の観察者に明らかである。] [0136] 本明細書中で使用する場合、用語「処置する」には、特定の疾患、障害、または容態の予防または特定の疾患、障害、または容態に関連する症状の緩和、および／またはかかる症状の防止もしくは消失が含まれ得る。「予防的」処置は、疾患に関連する病態発症リスクを減少させるために疾患の徴候を示さないか疾患の初期徴候のみを示す被験体に施す処置である。「処置する」を、本明細書中で「処置」と交換可能に使用する。] [0137] 「治療上の」処置は、徴候の減少または消失のために病態の徴候を示す被験体に施される処置である。] [0138] 化合物の「治療有効量」は、化合物が投与される被験体が有利な効果を得るのに十分な化合物の量である。] [0139] 化学的定義 本明細書中で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」には、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードが含まれる。] [0140] 本明細書中で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン置換基を保有するアルキルラジカル（例えば、クロロメチル、フルオロエチル、またはトリフルオロメチルなど）をいう。] [0141] 本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃｎアルキル」（式中、ｎは整数である）は、１つから指定した数までの炭素原子を有する分岐または直鎖のアルキル基を示す。典型的には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。] [0142] 本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ２〜Ｃｎアルケニル」（式中、ｎは整数である）は、２つから指定した数までの炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有するオレフィン系の不飽和分岐または直鎖の基を示す。かかる基の例には、１−プロペニル、２−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、およびペンテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。] [0143] 用語「Ｃ２〜Ｃｎアルキニル」（式中、ｎは整数である）は、２つから指定した数までの炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する不飽和の分岐または直鎖の基をいう。かかる基の例には、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および１−ペンチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。] [0144] 用語「Ｃ３〜Ｃｎシクロアルキル」（式中、ｎ＝８）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを示す。] [0145] 本明細書中で使用する場合、用語「任意選択的に置換された」は、置換基がそれぞれ独立して選択される、０〜４つの置換基をいう。独立して選択された各置換基は、他の置換基と同一でも異なっていてもよい。] [0146] 本明細書中で使用する場合、用語「アリール」は、１つまたは２つの芳香環を有する任意選択的に置換された単環または二環式の炭素環系をいい、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびインデニルなどが含まれるが、これらに限定されない。「任意選択的に置換されたアリール」には０〜４つの置換基を有するアリール化合物が含まれ、「置換アリール」には１つまたは複数の置換基を有するアリール化合物が含まれる。用語（Ｃ５〜Ｃ８アルキル）アリールは、アルキル基によって親部分に結合した任意のアリール基をいう。] [0147] 用語「複素環基」は、ヘテロ原子が酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される１〜３つのヘテロ原子を含む任意選択的に置換された単環式または二環式の炭素環系をいう。本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、１〜３つのヘテロ原子を含む１つまたは２つの芳香環を有する任意選択的に置換された単環式または二環式の炭素環系をいい、フリル、チエニル、およびピリジルなどが含まれるが、これらに限定されない。] [0148] 用語「二環式」は、不飽和または飽和の安定な７員〜１２員の架橋または融合した二環式炭素環のいずれかを示す。二環式の環を任意の炭素原子で結合して安定な構造を得ることができる。この用語には、ナフチル、ジシクロヘキシル、およびジシクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。] [0149] 本発明の化合物は、分子中の１つまたは複数の不斉中心を含む。本発明によれば、立体化学を示さない構造が全ての種々の光学異性体およびそのラセミ混合物を含むと理解すべきである。] [0150] 本発明の化合物は互変異性体で存在することができ、本発明は混合物および個別の互変異性体を含む。例えば、以下の構造：] [0151] は構造：] [0152] の混合物を示すと理解される。] [0153] 用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではない塩をいう。多数の場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはその類似の基の存在によって酸および／または塩基の塩を形成することができる。 実施形態 細胞中のセロトニン輸送体タンパク質分子数は、この細胞中で発現される成熟（二次）セロトニン輸送体ｍＲＮＡ分子の量に影響を受ける。ｍＲＮＡの発現レベルは、２つの異なる機構を介したＳＬＣ６Ａ４遺伝子の５’−ＨＴＴＬＰＲおよび３’−ＵＴＲによって調節される。５’−ＨＴＴＬＰＲ領域はＳＬＣ６Ａ４の転写率を調節する一方で（Ｈｅｉｌｓら，（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６６：２６２１−２６２４）、ＳＬＣ６Ａ４の３’−ＵＴＲ中のｒｓ１０４２１７３ ＳＮＰは転写後機構を介して成熟ｍＲＮＡレベルに影響を及ぼす（Ｂａｔｔｅｒｓｂｙら，（１９９９），Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：１３８４−１３８８；Ｂｅａｕｄｏｉｎｇら，（２０００），Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ １０：１００１−１０１０；Ｃｈｅｎら，（２００６），Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３８：１４５２−１４５）。] [0154] ５’−ＨＴＴＬＰＲは、転写開始の調節に必要な異なる転写因子分子のためのいくつかの結合部位を保有することが見出されている（Ｈｕら、（２００５）、Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２９：８−１６）。したがって、ＳＬＣ６Ａ４遺伝子によって転写された新生（一次）ｍＲＮＡコピーおよびその後の成熟ｍＲＮＡコピーの数は、５’−ＨＴＴＬＰＲ多型の影響を受ける。ｒｓ１０４２１７３対立遺伝子の相違は、ｒｓ１０４２１７３部位／付近へのミクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合（例えば、ｍｉＲ−１５ａおよびｍｉＲ−１６結合）、一次ｍＲＮＡ分子の分解、および差次的ポリアデニル化、ならびにそれによる成熟ｍＲＮＡレベルの変化によって調節されると報告されている。したがって、５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型の複合効果は、セロトニン輸送体タンパク質分子への翻訳のための成熟ｍＲＮＡの全ての利用可能性の決定に及ぼす相互の影響を個別に調整することができる。] [0155] いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、これらの要因を考慮して、５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型の遺伝的影響の組み合わせにより、セロトニン作動性の機能および調節に差異が生じ得ると本明細書中で仮定する。アルコール消費がセロトニン作動性機能に影響を及ぼすので、この遺伝子−遺伝子相互作用（５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３）により、さらなる飲酒行動およびアルコール中毒症を誘発するか、悪化させるか、維持するセロトニン作動性調節障害を生じ得る。本発明の組成物および方法（セロトニン作動薬（セロトニン−３（５−ＨＴ−３）アンタゴニストであるオンダンセトロンが含まれる）の投与など）によって過剰飲酒集団またはアルコール中毒者におけるこれらのセロトニン作動性の機能の調節障害または変化の状態を安定化または改善することができる。] [0156] １つの実施形態では、５−ＨＴ−３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）は、５’−ＨＴＴＬＰＲの一定の多型および／またはｒｓ１０４２１７３を単独または組み合わせて有する者の飲酒結果を改善することができる。乱用薬が類似の機構によって作用すると予想されるので、本発明は、これらのセロトニン作動性状態を改善または安定化し、これらの障害および疾患についての臨床結果を改善する治療効果を得るための５−ＨＴ３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）の使用を含む。本発明の組成物および方法によって克服される嗜癖疾患および嗜癖障害には、アルコール関連疾患および障害、肥満関連疾患および障害、摂食障害、衝動調節障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、メタンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、オピオイド関連障害、賭博、およびコンピュータまたは電子機器嗜癖が含まれるが、これらに限定されない。] [0157] セロトニン系が密接に関連し、このセロトニン系は他の神経伝達物質（特に、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩、オピオイド、およびカンナビノイド）によって脳内で調整されるので、本発明は、任意のセロトニン作動薬（オンダンセトロンが含まれる）と組み合わせた場合にこれらの他の神経伝達物質の構造および機能に影響を及ぼす薬物療法および薬物の使用を含む。１つの態様では、組み合わせは、本明細書中に記載の５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３またはセロトニン作動系の他の場所に多型を有する個体に有効である。別の態様では、本発明は、これらの同時調整神経伝達物質（すなわち、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩、オピオイド、およびカンナビノイド）に関連する組成物、化合物、および方法（トピラメート、バクロフェン、ガバペンチン、ナルトレキソン、ナルメフェン、およびリモナバンが含まれるが、これらに限定されない）を提供する。本発明は、任意のセロトニン作動薬（オンダンセトロン、選択的セロトニン再取り込み遮断薬、および他のセロトニン受容体または部分の他のアゴニストまたはアンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない）と組み合わせて、アルコールを使用するか、乱用するか、誤用するか、依存性を示す個体の臨床結果を改善する治療結果を得ることができる。乱用薬が類似の機構によって作用すると予想されるので、本発明は、さらに、５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３またはセロトニン作動性もしくは同時調整神経伝達物質系（すなわち、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩、オピオイド、およびカンナビノイド）のどこか他の場所での多型を単独または組み合わせて有す任意の物質を使用、乱用、または誤用するか、依存性を示すか、または習慣性に行動する個体を処置するために使用される任意の他のセロトニン作動薬とのこれらの同時調整薬物の組み合わせを提供する。] [0158] 本発明は、５’−ＨＴＴＬＰＲ多型が脆弱性に関連するか、アルコール消費を維持、誘発、または支配することができる場合の処置または予防のための組成物および方法を含む。５’−ＨＴＴＬＰＲ多型または関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、タンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合自体が、アルコール消費のバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。かかるバイオマーカー（すなわち、血液検査）を使用して、アルコールが個体によって消費されたかどうかおよびその量を決定するための手段または試験を得ることができる。５’−ＨＴＴＬＰＲ多型または関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、タンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合自体が、アルコールの使用、誤用、または依存性のバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。かかるバイオマーカー（すなわち、血液検査）を使用して、アルコールの使用、誤用、または依存の診断を決定するか、評価するか、支持するための手段または試験を得ることができる。] [0159] 本発明は、ｒｓ１０４２１７３多型が脆弱性に関連するか、アルコール消費を維持、誘発、または支配することができる場合の処置または予防のための組成物および方法を含む。ｒｓ１０４２１７３多型または関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、タンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合自体が、アルコール消費のバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。かかるバイオマーカー（すなわち、血液検査）を使用して、アルコールが個体によって消費されたかどうかおよびその量を決定するための手段または試験を得ることができる。ｒｓ１０４２１７３多型または関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、タンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合自体が、アルコールの使用、誤用、または依存性のバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。かかるバイオマーカー（すなわち、血液検査）を使用して、アルコールの使用、誤用、または依存の診断を決定するか、評価するか、支持するための手段または試験を得ることができる。] [0160] 本発明は、５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型の組み合わせが脆弱性に関連するか、アルコール消費を維持、誘発、または支配することができる場合の処置または予防のための組成物および方法を含む。５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型の組み合わせまたは関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合自体が、アルコール消費のバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。かかるバイオマーカーを使用して、アルコールが個体によって消費されたかどうかおよびその量を決定するための手段または試験を得ることができる。５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型の組み合わせまたは関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合自体が、アルコールの使用、誤用、または依存性のバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。かかるバイオマーカーを使用して、アルコールの使用、誤用、または依存の診断を決定するか、評価するか、支持することができる。] [0161] 本発明は、さらに、アルコールの使用、乱用、もしくは依存、または物質の使用、乱用、もしくは依存を改善、改良、処置、またはその回復を支援することができる５’−ＨＴＴＬＰＲ多型を有する個体への任意の用量または投薬形態での任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）の使用を提供する。] [0162] 本発明は、アルコールの使用、乱用、または依存を改善、改良、処置、またはその回復を支援することができる５’−ＨＴＴＬＰＲ多型を有する個体への直接または間接的な任意の用量または投薬形態でのセロトニン系に影響を及ぼす任意の薬剤または薬物を投与する工程を含む。] [0163] 本発明は、アルコールの使用、乱用、もしくは依存、または物質の使用、乱用、もしくは依存を改善、改良、処置、またはその回復を支援することができるｒｓ１０４２１７３多型を有する個体への任意の用量または投薬形態での任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）を投与する工程を含む。] [0164] 本発明は、物質の使用、誤用、乱用、もしくは依存または任意の習慣性の行動を改善、改良、処置、またはその回復を支援することができるｒｓ１０４２１７３多型を有する個体への直接または間接的な任意の用量または投薬形態でのセロトニン系に影響を及ぼす任意の薬剤または薬物を投与する工程を含む。] [0165] 本発明は、アルコールの使用、乱用、または依存を改善、改良、処置、またはその回復を支援することができるｒｓ１０４２１７３と５’−ＨＴＴＬＰＲ多型との組み合わせを有する個体への任意の用量または投薬形態での任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）を投与する工程を含む。] [0166] 本発明は、物質の使用、乱用、もしくは依存または習慣性の行動を改善、改良、処置、またはその回復を支援することができるｒｓ１０４２１７３および５’−ＨＴＴＬＰＲ多型を有する個体への直接または間接的な任意の用量または投薬形態でのセロトニン系に影響を及ぼす任意の薬剤または薬物を投与する工程を含む。] [0167] 本発明は、アルコールの使用、乱用、または依存を改善、改良、処置、またはその回復を支援することができるｒｓ１０４２１７３および５’−ＨＴＴＬＰＲ多型の単独または組み合わせの構造、機能、分子、または生化学的影響を調整、調節、または変化させる効果を直接または間接的に任意の用量または投薬形態で有する任意の薬剤、薬物、または化学物質を投与する工程を含む。] [0168] 本発明は、物質の使用、乱用、もしくは依存または習慣性の行動を改善、改良、処置、またはその回復を支援することができるｒｓ１０４２１７３および５’−ＨＴＴＬＰＲ多型の単独または組み合わせの構造、機能、分子、または生化学的影響を調整、調節、または変化させる効果を直接または間接的に任意の用量または投薬形態で有する任意の薬剤、薬物、または化学物質を投与する工程を含む。] [0169] ５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型の単独もしくは組み合わせ、またはセロトニン系内の任意の他の多型との組み合わせ、またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合自体が、アルコール消費のバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。１つの態様では、５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３をバイオマーカーとして使用して、アルコールが個体によって消費されたかどうかおよびその量を決定するための手段または試験を得ることができる。] [0170] ５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型の単独もしくは組み合わせ、またはセロトニン系内の任意の他の多型との組み合わせ、またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態または他の生化学的産物もしくは化学的会合自体が、アルコールの使用、誤用、または依存性のバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。１つの態様では、５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３をバイオマーカーとして使用して、アルコールの使用、誤用、乱用、または依存の診断を決定するか、評価するか、支持するための手段または試験を得ることができる。] [0171] ５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型の単独もしくは組み合わせ、またはセロトニン系内の任意の他の多型との組み合わせ、またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態または他の生化学的産物もしくは化学的会合自体が、物質の使用または習慣性の行動のバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。１つの態様では、５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３をバイオマーカーとして使用して、個体によって物質が消費されたか、習慣性の行動が行われたかどうかおよびその量を決定するための手段または試験を得ることができる。] [0172] ５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型の単独もしくは組み合わせ、またはセロトニン系内の任意の他の多型との組み合わせ、またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態または他の生化学的産物もしくは化学的会合自体が、物質の使用、乱用、誤用、依存、または任意の習慣性の行動のバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。１つの態様では、５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３をバイオマーカーとして使用して、個体によって物質が消費されたか、習慣性の行動が行われたかどうかおよびその量を決定するための手段または試験を得ることができる。] [0173] １つの態様では、セロトニン系の構造、機能、分子、または生化学的な影響を調整、調節、または変化させるための任意の薬剤、薬物、または化学物質の任意の用量または投薬形態での直接または間接的な投与を使用して、任意の遺伝子多型の単独または組み合わせに対する処置効果の応答を予想し、アルコールの使用、乱用、または依存、物質の使用、乱用、もしくは依存、または任意の習慣性の行動を改善、改良、処置、またはその回復を支援することができる。] [0174] 別の態様では、セロトニン系内の任意の多型の単独または組み合わせの構造、機能、分子、または生化学的な影響を調整、調節、または変化させるための任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）の任意の用量または投薬形態での直接または間接的な投与により、アルコールの使用、乱用、もしくは依存、または物質の使用、乱用、もしくは依存を改善、改良、処置、またはその回復を支援することができる。] [0175] 本発明は、さらに、遺伝子スクリーニングを使用してセロトニン系内の多型、またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を同定する方法を含み、この方法は、アルコール消費のバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。かかるバイオマーカー（血液検査が含まれる）を使用して、アルコールが個体によって消費されたかどうかおよびその量を決定するための手段または試験を得ることができる。] [0176] 本発明は、さらに、遺伝子スクリーニングを使用してセロトニン系内の多型、またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を同定する方法を含み、この方法は、アルコールの使用、誤用、乱用、または依存の診断を決定するか、評価するか、支持するためのバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。] [0177] 本発明は、さらに、遺伝子スクリーニングを使用してセロトニン系内の多型、またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を同定する方法を含み、この方法は、任意の物質の消費または乱用または依存形成能を有する任意の物質のバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。かかるバイオマーカー（血液検査が含まれる）を使用して、個体によって任意の物質（常習性物質が含まれる）が消費されたか、習慣性の行動が行われたかどうかおよびその量を決定するための手段または試験を得ることができる。] [0178] 本発明は、さらに、遺伝子スクリーニングを使用してセロトニン系内の多型、またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を同定する方法を含み、この方法は、物質の使用、誤用、乱用、もしくは依存または任意の習慣性の行動の診断を決定するか、評価するか、支持するためのバイオマーカーとしての機能を果たすことができる。] [0179] 本発明は、さらに、アルコールもしくは任意の他の物質を使用、乱用、誤用するか、またはこれに依存するか、習慣性の行動を行う個体を同定するために、遺伝子スクリーニングを使用してセロトニン系内の多型、またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を同定する方法を含み、この方法は、処置を同定するための基本であり得る。かかる試験（血液検査が含まれる）により、任意の処置（すなわち、薬理学的処置、行動処置、遺伝子処置、生化学的処置、または任意の他の組み合わせ）に応答する個体が決定されると予想され得る。] [0180] 本発明は、さらに、任意の物質を使用、乱用、誤用するか、またはこれに依存するか、または習慣性の行動を有する個体を同定するために、遺伝子スクリーニングを使用してセロトニン系内の任意の多型、またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を同定する方法を含み、この方法は、任意の用量、投薬形態、または処置レジメンでの有害事象または副作用の同定または任意の処置（すなわち、薬理学的処置、行動処置、遺伝子処置、生化学的処置、または任意の他の組み合わせ）の至適化のための基本であり得る。かかる試験により、処置に応答しない個体または任意の処置（すなわち、薬理学的処置、行動処置、遺伝子処置、生化学的処置、または任意の他の組み合わせ）を最も効果的に成功させるためにさらなる基準が必要な個体が決定されると予想され得る。] [0181] 本発明は、さらに、アルコールまたは任意の他の物質を使用、乱用、誤用するか、またはこれに依存するか、または習慣性の行動（肥満、賭博、またはコンピュータもしくは電子機器嗜癖が含まれるが、これらに限定されない）を有する個体を同定するために、遺伝子スクリーニングを使用してセロトニン系内の任意の多型、またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を同定する方法を含み、この方法は、有害事象もしくは副作用の同定または任意の用量または投薬形態の任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）での処置の至適化のための基本であり得る。かかる試験により、任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）での処置に応答する個体が決定されると予想され得る。] [0182] 本発明は、さらに、アルコールまたは任意の他の物質を使用、乱用、誤用するか、またはこれに依存するか、または習慣性の行動を有する個体を同定するために、遺伝子スクリーニングを使用して５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型もしくはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を単独または組み合わせて同定する方法を含み、この方法は、有害事象もしくは副作用の同定または任意の用量または投薬形態の任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）での処置の至適化のための基本であり得る。かかる試験（血液検査が含まれる）により、５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）での処置に応答しない個体または任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）での処置を最も効果的に成功させるためにさらなる基準が必要な個体が決定されると予想され得る。] [0183] 本発明は、さらに、アルコールまたは任意の他の物質を使用、乱用、誤用するか、またはこれに依存するか、または習慣性の行動（肥満、賭博、またはコンピュータもしくは電子機器嗜癖が含まれるが、これらに限定されない）を有する個体を同定するために、遺伝子スクリーニングを使用して５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を単独または組み合わせて同定する方法を含み、この方法は、任意の用量または投薬形態の任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）での処置に応答する者の同定のための基本であり得る。かかる試験（血液検査が含まれる）により、５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）での処置に応答する個体が決定されると予想され得る。かかる罹患個体を、遺伝子スクリーニングを用いて同定し、次いで、オンダンセトロンを投与することができる。] [0184] 本発明は、さらに、アルコールを使用、乱用、誤用するか、またはこれに依存する個体を同定するために、遺伝子スクリーニングを使用して５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型もしくはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を単独または組み合わせて同定する方法を含み、この方法は、任意の用量または投薬形態の任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）での処置に応答する者の同定のための基本であり得る。かかる試験（血液検査が含まれる）により、５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）での処置に応答するアルコールを使用、乱用しているか、依存性障害の個体が決定されると予想され得る。かかる個体を、遺伝子スクリーニングを用いて同定し、次いで、オンダンセトロンを投与することができる。] [0185] 本発明は、さらに、アルコールまたは任意の他の物質を使用、乱用、誤用するか、またはこれに依存するか、または習慣性の行動（肥満、賭博、またはコンピュータもしくは電子機器嗜癖が含まれるが、これらに限定されない）を有する個体を同定するために、遺伝子スクリーニングを使用してセロトニン系内の任意の多型、またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を単独または組み合わせて同定する方法を含み、この方法は、任意の用量または投薬形態の任意のセロトニン作動薬、化合物、または薬物での処置に応答する個体の同定のための基本であり得る。かかる試験（血液検査が含まれる）により、任意のセロトニン作動薬、化合物、または薬物での任意の嗜癖行動の処置に応答する個体が決定されると予想される。] [0186] 本発明は、さらに、アルコールまたは任意の他の物質を使用、乱用、誤用するか、またはこれに依存するか、または習慣性の行動（肥満、賭博、またはコンピュータもしくは電子機器嗜癖が含まれるが、これらに限定されない）を有する個体を同定するために、遺伝子スクリーニングを使用して５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を単独または組み合わせて同定する方法を含み、この方法は、有害事象または副作用に感受性を示す者の同定または任意の用量または投薬形態の任意のセロトニン作動薬、化合物、または薬物での処置の至適化のための基本であり得る。かかる試験（血液検査が含まれる）により、セロトニン作動薬、化合物、または薬物での処置に応答しない個体または任意のセロトニン作動薬、化合物、または薬物での処置を最も効果的に成功させるためにさらなる基準が必要な個体が決定されると予想され得る。] [0187] 本発明は、さらに、アルコールを使用、乱用、誤用するか、またはこれに依存する個体を同定するために、遺伝子スクリーニングを使用して５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型、または同時調整神経伝達物質系（すなわち、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩、オピオイド、およびカンナビノイド）の任意の他の多型またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を単独または組み合わせて同定する方法を含み、この方法は、任意の用量または投薬形態のこれらの同時調整系に影響を及ぼす任意の薬物（トピラメート、バクロフェン、ガバペンチン、ナルトレキソン、ナルメフェン、およびリモナバンが含まれるが、これらに限定されない）と組み合わせた任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）での処置に応答する者の同定のための基本であり得る。かかる試験（血液検査が含まれる）により、５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）およびこれらの同時調整剤または同時調整薬のいずれかでの処置に応答するアルコールの使用、乱用、または依存性障害を有する個体が決定されると予想され得る。次いで、この遺伝子スクリーニングによって同定されたこれらの多型を有するアルコールを使用、乱用するか、またはこれに依存する個体にオンダンセトロンおよび同時調整薬を投与し、これらの組み合わせが有効であると期待されるかを予想することができる。] [0188] 本発明は、さらに、アルコールを使用、乱用、誤用するか、またはこれに依存する個体を同定するために、遺伝子スクリーニングを使用して５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型、または同時調整神経伝達物質系（すなわち、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩、オピオイド、およびカンナビノイド）の任意の他の多型またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を単独または組み合わせて同定する方法を含み、この方法は、有害事象に感受性を示すか、任意の用量または投薬形態のこれらの同時調整系に影響を及ぼす任意の薬物（トピラメート、バクロフェン、ガバペンチン、ナルトレキソン、ナルメフェン、およびリモナバンが含まれるが、これらに限定されない）と組み合わせた任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）での処置に応答しない者の同定のための基本であり得る。かかる試験（血液検査が含まれる）により、５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）およびこれらの同時調整剤または同時調整薬のいずれかでの処置に応答しないか、これらの化合物での処置を最適にするためにさらなる基準が必要な個体が決定されると予想され得る。この遺伝子スクリーニングによって同定されたこれらの多型を有する、物質を使用、乱用するか、これに依存するか、任意の習慣性の行動を有する個体を、提供された組み合わせ処置からスクリーニングするか、その処置を至適化するためのさらなる基準に供することができる。] [0189] 本発明は、さらに、遺伝子スクリーニングを使用して５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型、または同時調整神経伝達物質系（すなわち、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩、オピオイド、およびカンナビノイド）の任意の他の多型またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を単独または組み合わせて同定する方法を含み、この方法を使用して、アルコールの消費レベルまたはアルコールの使用、乱用、誤用、または依存の診断を決定、確認、または評価するためのバイオマーカー（血液検査が含まれる）を産生する。] [0190] 本発明は、さらに、遺伝子スクリーニングを使用して５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型、または同時調整神経伝達物質系（すなわち、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩、オピオイド、およびカンナビノイド）の任意の他の多型またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を単独または組み合わせて同定する方法を含み、この方法を使用して、物質の消費レベルまたは物質の使用、乱用、誤用、もしくは依存、または習慣性の行動の診断を決定、確認、または評価するためのバイオマーカー（血液検査が含まれる）を産生する。] [0191] 本発明は、さらに、物質を使用、乱用、誤用するか、またはこれに依存するか、任意の習慣性の行動を行う個体を同定するために、遺伝子スクリーニングを使用して５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型、または同時調整神経伝達物質系（すなわち、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩、オピオイド、およびカンナビノイド）の任意の他の多型またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を単独または組み合わせて同定する方法を含み、この方法は、任意の用量または投薬形態のこれらの同時調整系に影響を及ぼす任意の薬物（トピラメート、バクロフェン、ガバペンチン、ナルトレキソン、ナルメフェン、およびリモナバンが含まれるが、これらに限定されない）と組み合わせた任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）での処置に応答する者の同定のための基本であり得る。かかる試験（血液検査が含まれる）により、５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）およびこれらの同時調整剤または同時調整薬のいずれかでの処置に応答する、物質の使用、誤用、乱用、もしくは依存または任意の習慣性障害を有する個体が決定されると予想され得る。次いで、この遺伝子スクリーニングによって同定されたこれらの多型を有する、物質の使用、乱用、もしくは依存または任意の習慣性の行動を有する個体にオンダンセトロンおよび同時調整薬を投与し、これらの組み合わせが有効であると期待されるかを予想することができる。] [0192] 本発明は、さらに、物質を使用、乱用、誤用するか、またはこれに依存するか、任意の習慣性の行動を行う個体を同定するために、遺伝子スクリーニングを使用して５’−ＨＴＴＬＰＲおよびｒｓ１０４２１７３多型、または同時調整神経伝達物質系（すなわち、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩、オピオイド、およびカンナビノイド）の任意の他の多型またはその関連するｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、またはタンパク質の発現、レベル、もしくは機能の状態、または他の生化学的産物もしくは化学的会合を単独または組み合わせて同定する方法を含み、この方法は、有害事象または副作用に感受性を示すか、任意の用量または投薬形態のこれらの同時調整系に影響を及ぼす任意の薬物（トピラメート、バクロフェン、ガバペンチン、ナルトレキソン、ナルメフェン、およびリモナバンが含まれるが、これらに限定されない）と組み合わせた任意の５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）での処置に応答しない者の同定のための基本であり得る。かかる試験（血液検査が含まれる）により、５−ＨＴ−３アンタゴニスト（オンダンセトロンが含まれる）およびこれらの同時調整剤または同時調整薬のいずれかでの処置に応答しないか、処置を最適にするためにさらなる基準が必要な、物質の使用、誤用、乱用、もしくは依存または任意の習慣性障害を有する個体が決定されると予想され得る。この遺伝子スクリーニングによって同定されたこれらの多型を有する、物質の使用、乱用、もしくは依存または任意の習慣性の行動を有する個体を、提供された組み合わせ処置からスクリーニングするか、その処置を至適化するためのさらなる基準に供することができる。] [0193] 本発明は、オンダンセトロンおよび他の薬物の使用を含む。１つの態様では、薬物の組み合わせを使用する。本発明は、嗜癖性および強迫性の疾患および障害、特にアルコール関連疾患および障害を処置するための薬物または化合物の組み合わせの使用を含む。本発明は、さらに、補助処置および補助療法（心理社会的管理レジメン、催眠、および鍼療法など）の使用を含む。] [0194] １つの実施形態では、本発明は、有効量のオンダンセトロン、トピラメート、および／またはナルトレキソンを含む薬学的組成物を使用したアルコール関連疾患および障害の処置のための組成物および方法を提供する。] [0195] 投与される活性化合物の投薬量は、処置される容態、特定の化合物、および他の臨床学的因子（処置される被験体の年齢、性別、体重、および健康状態など）、化合物の投与経路、および投与される組成物の型（錠剤、ジェルキャップ、カプセル、溶液、懸濁液、吸入器、エアゾール、エリキシル、ロゼンジ、注射液、パッチ、軟膏、クリームなど）に依存するであろう。本発明がヒトおよび動物への使用の両方のために適用されると理解すべきである。] [0196] 例えば、ヒトへの経口投与に関する１つの実施形態では、およそ０．１ｍｇ／ｋｇ／日と３００ｍｇ／ｋｇ／日との間、およそ０．５ｍｇ／ｋｇ／日と５０ｍｇ／ｋｇ／日との間、またはおよそ１ｍｇ／ｋｇ／日と１０ｍｇ／ｋｇ／日との間の投薬量で一般に十分であるが、処置される障害、処置期間、被験体の年齢、性別、体重、および／または健康状態などの事項に応じて変化するであろう。薬物を、使用される全ての薬物を含む処方物で投与することができるか、薬物を個別に投与することができる。いくつかの場合、複数の投与／投与回数を必要とするか有用であると認識される。本発明は、さらに、処置期間の変更を提供する。] [0197] 併用薬物療法で有用な薬物としてトピラメートを本明細書中に開示する。１つの実施形態では、トピラメートを、約１５ｍｇ／日〜約２５００ｍｇ／日の範囲の投薬量で投与する。１つの態様では、トピラメートを、約２５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲の投薬量で投与する。さらに別の態様では、トピラメートを、約５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲の投薬量で投与する。１つの態様では、トピラメートを、約４００ｍｇ／日の投薬量で投与する。別の態様では、トピラメートを、４００ｍｇ／日の投薬量で投与する。さらなる態様では、トピラメートを、約３００ｍｇ／日の投薬量で投与する。なおさらなる態様では、トピラメートを、約２７５ｍｇ／日の投薬量で投与する。１つの態様では、トピラメートを、約１ｍｇ／日の用量で投与する。１つの態様では、約３００ｍｇ／日までを投与する。] [0198] １つの実施形態では、トピラメートを約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。１つの態様では、トピラメートを約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。１つの態様では、トピラメートを約１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。１つの実施形態では、トピラメートを、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投薬量で投与する。] [0199] トピラメート（Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ８Ｓ；ＩＵＰＡＣ名：２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファマート；ＣＡＳ登録番号９７２４０−７９−４）は以下の構造を有する。] [0200] 向精神剤の重要な態様は、体重増加することである。これらの体重増加の進行は、一定範囲の代謝上の問題（糖、脂肪、および炭水化物の異常代謝が含まれる）を誘導し得る。トピラメートが体重を減少させて内分泌機能を改善することができるので、トピラメートを使用して、組み合わされた他の向精神剤ならびにアルコールおよび任意の他の乱用薬物に起因する体重増加を改善することができることを本明細書中で提案する。] [0201] トピラメートの重要な有害事象は、認識機能障害である。一般集団では、これは、トピラメートを服用した個体の２．４％で報告されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｂｒｏｃｈｕｒｅ：Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ（ＲＷＪ−１７０２１−０００），１０ｔｈ ｅｄ．；Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００５）。物質乱用分野では、認識機能障害の出現率は約１８．７％である（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＢＡ，Ａｉｔ−Ｄａｏｕｄ Ｎ，Ｂｏｗｄｅｎ ＣＬら Ｏｒａｌ ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ． Ｌａｎｃｅｔ ２００３，３６１：１６７７−１６８５）。トピラメート関連認識作用は、その抗グルタミン作動性に起因する。したがって、オンダンセトロン（セロトニン−３受容体アンタゴニスト）が認識機能障害のこれらの病訴を緩和するかは明らかでない。オンダンセトロンはコリン作動性効果を有するようであり、おそらくＧＡＢＡ系との相互作用にもかかわらず、トピラメート関連認識機能障害を改善するようである。それ故、この３つの組み合わせによって報告された認識機能障害の比率はトピラメート自体についての比率よりも低いと期待される。] [0202] オンダンセトロンを、単独で有用な薬物または併用薬物療法の一部として本明細書中で開示する。オンダンセトロンは５−ＨＴ３受容体アンタゴニストであり、ＳＳＲＩと機能的に逆の効果を有し、５−ＨＴ３受容体でセロトニンアゴニズムを遮断する。併用療法の１つの化合物として使用される場合のオンダンセトロン投与のための投薬量および処置レジメンは、投与される他の薬物または他の基準（被験体の年齢、性別、健康状態、および体重など）に基づいて変化し得る。したがって、本発明は、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約１．０μｇ／ｋｇ、約５．０μｇ／ｋｇ、約１０．０μｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、および約１０．０ｍｇ／ｋｇなどの種々の用量でのオンダンセトロンの使用を提供する。別の実施形態では、オンダンセトロンを、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ／適用の範囲の投薬量で投与する。１つの態様では、オンダンセトロンを、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０．０μｇ／ｋｇ／適用の範囲の投薬量で投与する。さらに別の態様では、オンダンセトロンを、約１．０μｇ／ｋｇ〜約５．０μｇ／ｋｇ／適用の範囲の投薬量で投与する。さらなる態様では、オンダンセトロンを、約４．０μｇ／ｋｇ／適用の投薬量で投与する。別の態様では、オンダンセトロンを、約３．０μｇ／ｋｇ／適用の投薬量で投与する。１つの態様では、オンダンセトロンを、約４μｇ／ｋｇの用量で１日２回投与する（約５０ｋｇと１５０ｋｇとの間の体重について約０．２５〜０．６ｍｇで１日２回）。] [0203] オンダンセトロン（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ；ＣＡＳ登録番号９９６１４−０２−５；ＩＵＰＡＣ名：９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン）は以下の構造を有する。] [0204] 本発明は、さらに、本明細書中に開示の薬物併用療法の一部としてのナルトレキソンなどの他の薬物の使用を提供する。１つの実施形態では、ナルトレキソンを、約１０ｍｇ／日の用量で投与する。１つの態様では、ナルトレキソンを、約５０ｍｇ／日の投薬量で投与する。１つの態様では、ナルトレキソンを、約１００ｍｇ／日の投薬量で投与する。１つの態様では、ナルトレキソンを、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ／適用の範囲の投薬量で投与する。別の態様では、ナルトレキソンを、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ／適用の範囲の投薬量で投与する。本発明のさらなる態様では、ナルトレキソンを、約２５ｍｇ／適用の投薬量で投与する。１つの実施形態では、ナルトレキソンを少なくとも月１回投与する。さらなる実施形態では、ナルトレキソンを月１回投与する。１つの実施形態では、ナルトレキソンを少なくとも週１回投与する。別の実施形態では、ナルトレキソンを少なくとも１日１回投与する。さらなる実施形態では、ナルトレキソンを少なくとも１日２回投与する。１つの態様では、ナルトレキソンを１日２回投与する。] [0205] ナルトレキソン（Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４；１７−（シクロプロピルメチル）−４，５ａ−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オンヒドロクロリド；ＣＡＳ登録番号１６５９０−４１−３）は以下の構造を有する。] [0206] ナルトレキソンは重要な有害事象である嘔気および嘔吐も有し、これにより、服薬遵守が軽減する。実際、アルコール試験を受けた個体の約１５％が５０ｍｇ／日のナルトレキソン用量を許容できない。これにより、ナルトレキソンをゆっくり放出して嘔気および嘔吐の発生率が軽減されるデポー処方物が開発された。それにもかかわらず、これらのデポー処方物は、経口形態の薬物に類似の服薬遵守率を有するようである。重要には、オンダンセトロンは、腸運動性の遅延によって嘔気が軽減され、且つ嘔吐が減少する。したがって、オンダンセトロンをナルトレキソンに添加する組み合わせは、ナルトレキソンによって生じる嘔気および嘔吐を減少させるであろう。服薬遵守の増加によってより多数の患者が処置を許容でき、典型的に投与されるナルトレキソン用量である５０ｍｇ／日より高い用量によって治療応答を改善することができるので、これは重要な治療上の利点である。] [0207] １つの実施形態では、処置されるアルコール関連疾患または障害には、早発型アルコール症、遅発型アルコール症、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、過剰飲酒、大量飲酒、問題飲酒、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性または関連性双極性障害、アルコール誘発性または関連性心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、アルコール誘発性または関連性賭博障害、アルコール誘発性または関連性性的障害、特定不能のアルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱が含まれるが、これらに限定されない。１つの態様では、アルコール関連疾患または障害は早発型アルコール症である。別の態様では、アルコール関連疾患または障害は遅発型アルコール症である。] [0208] １つの実施形態では、本発明は、処置前のアルコール消費頻度と比較してアルコール消費頻度を軽減するための組成物および方法を提供する。当業者は、頻度を被験体による消費前または処置を受けていないコントロール被験体による消費と比較することができると認識するであろう。１つの態様では、アルコール消費型は大量飲酒である。別の態様では、アルコール消費型は過剰飲酒である。] [0209] １つの実施形態では、本発明は、処置前のアルコール消費量と比較するか、処置を受けていないコントロール被験体によるアルコール消費と比較して被験体のアルコール消費量を軽減するための組成物および方法を提供する。] [0210] 当業者は、いくつかの場合、嗜癖障害を処置する被験体は必ずしも依存症でないと認識するであろう。かかる被験体には、例えば、アルコールを乱用しているか、大量飲酒するか、過剰に飲酒するか、問題飲酒者であるか、大量薬物使用者である被験体が含まれる。本発明は、非依存性被験体におけるこれらの行動を処置または予防するための組成物および方法を提供する。] [0211] 本発明の１つの実施形態では、本発明は、処置を受けていないコントロール被験体と比較したアルコール消費に関連する身体的または心理学的な続発症の改善のための組成物および方法を提供する。] [0212] １つの実施形態では、本発明は、処置を受けていないコントロール被験体と比較して被験体の禁酒率を増加させるための組成物および方法を提供する。]
权利要求: 請求項1 試験被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因を予想する方法であって、該方法は、該試験被験体から生物サンプルを得る工程、該試験被験体由来のサンプル中のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルを測定し、該発現レベルをコントロール被験体から得たサンプル中のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルまたは既知のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルを含む標準サンプルと比較する工程であって、該コントロール被験体から得たサンプルまたは該標準サンプル中の発現レベルと比較してより高いかまたはより低い該試験被験体から得たサンプル中のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルが、嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因の指標である、比較する工程を含み、それにより、被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因が予想される、方法。 請求項2 ＳＬＣ６Ａ４のｍＲＮＡレベルを測定する、請求項１に記載の方法。 請求項3 ＳＬＣ６Ａ４のタンパク質レベルまたは活性を測定する、請求項１に記載の方法。 請求項4 前記被験体が非ヒスパニック系である、請求項１に記載の方法。 請求項5 前記被験体がヒスパニック系である、請求項４に記載の方法。 請求項6 前記被験体が白人である、請求項１に記載の方法。 請求項7 前記嗜癖疾患または嗜癖障害が、アルコール関連疾患および障害、肥満関連疾患および障害、摂食障害、衝動調節障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、メタンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、オピオイド関連障害、賭博、コンピュータ使用関連障害、および電子機器使用関連障害（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｕｓｅｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｏｒｄｅｒ）からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。 請求項8 前記嗜癖疾患または嗜癖障害がアルコール関連疾患または障害である、請求項７に記載の方法。 請求項9 前記アルコール関連疾患または障害が、早発型アルコール症、遅発型アルコール症、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、大量飲酒、過剰飲酒、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性または関連双極性障害、アルコール誘発性または関連心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、アルコール誘発性または関連賭博障害、アルコール誘発性または関連性性的障害、特定不能のアルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。 請求項10 前記試験被験体由来のサンプル中の発現レベルがより高いレベルである、請求項１に記載の方法。 請求項11 セロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４のより高い発現レベルが、セロトニン輸送体関連多型領域５−ＨＴＴＬＰＲのＬＬ遺伝子型に関連する、請求項１０に記載の方法。 請求項12 前記ＬＬ遺伝子型によって若年時の飲酒が予想される、請求項１１に記載の方法。 請求項13 前記ＬＬ遺伝子型によって飲酒の持続時間が予想される、請求項１１に記載の方法。 請求項14 前記ＬＬ遺伝子型によって行動的脆弱性が予想される、請求項１１に記載の方法。 請求項15 試験被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因を予想する方法であって、該方法は：該試験被験体から生物サンプルを得る工程、該被験体がセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の一塩基多型ｒｓ１０４２１７３のＧ対立遺伝子を有するか、Ｔ対立遺伝子についてホモ接合性であるかどうかを決定する工程であって、該Ｇ対立遺伝子の存在は、該試験被験体がＴ対立遺伝子についてホモ接合性である被験体と比較して嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因がより低いことの指標であり、該試験被験体中のＴ対立遺伝子のホモ接合性は、該試験被験体がＧ対立遺伝子を有する被験体と比較して嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因がより高いことの指標である、決定する工程を含み、それにより、被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因が予想される、方法。 請求項16 前記嗜癖疾患または嗜癖障害が、アルコール関連疾患および障害、肥満関連疾患および障害、摂食障害、衝動調節障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、メタンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、オピオイド関連障害、賭博、コンピュータ使用関連障害、および電子機器使用関連障害からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。 請求項17 前記嗜癖疾患または嗜癖障害がアルコール関連疾患または障害である、請求項１６に記載の方法。 請求項18 前記アルコール関連疾患または障害が、早発型アルコール症、遅発型アルコール症、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、大量飲酒、過剰飲酒、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性または関連双極性障害、アルコール誘発性または関連心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、アルコール誘発性または関連賭博障害、アルコール誘発性または関連性性的障害、特定不能のアルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。 請求項19 前記被験体が白人である、請求項１５に記載の方法。 請求項20 試験被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因を予想する方法であって、該方法が、該試験被験体から生物サンプルを得る工程、該試験被験体のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４がセロトニン輸送体関連多型領域５−ＨＴＴＬＰＲのＬＬ遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、該ＬＬ遺伝子型の存在は、該試験被験体が嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因を有することの指標である、決定する工程を含み、それにより、被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因が予想される、方法。 請求項21 前記嗜癖疾患または嗜癖障害が、アルコール関連疾患および障害、肥満関連疾患および障害、摂食障害、衝動調節障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、メタンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、オピオイド関連障害、賭博、コンピュータ使用関連障害、および電子機器使用関連障害からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。 請求項22 前記嗜癖疾患または嗜癖障害がアルコール関連疾患または障害である、請求項２１に記載の方法。 請求項23 前記アルコール関連疾患または障害が、早発型アルコール症、遅発型アルコール症、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、大量飲酒、過剰飲酒、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性または関連双極性障害、アルコール誘発性または関連心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、アルコール誘発性または関連賭博障害、アルコール誘発性または関連性性的障害、特定不能のアルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。 請求項24 前記ＬＬ遺伝子型によって若年時の飲酒開始が予想される、請求項２０に記載の方法。 請求項25 前記ＬＬ遺伝子型によって飲酒の持続時間が予想される、請求項２０に記載の方法。 請求項26 前記ＬＬ遺伝子型によって行動的脆弱性が予想される、請求項２０に記載の方法。 請求項27 前記ＬＬ遺伝子型によって、ＬＳまたはＳＳ遺伝子型と比較してセロトニン系を調節する少なくとも１つの薬物での処置に対する応答性の増加が予想される、請求項２０に記載の方法。 請求項28 前記少なくとも１つの薬物がセロトニン受容体５−ＨＴ３のアンタゴニストである、請求項２７に記載の方法。 請求項29 前記セロトニン受容体５−ＨＴ３のアンタゴニストがオンダンセトロンである、請求項２８に記載の方法。 請求項30 試験被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の処置に対する応答を予想する方法であって、該試験被験体から生物サンプルを得る工程、該試験被験体由来のサンプル中のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルを測定し、該試験被験体由来のサンプル中の発現レベルを、コントロール被験体から得たサンプル中の発現レベルまたは既知のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルを含む標準サンプルと比較する工程であって、該コントロール被験体から得たサンプルまたは該標準サンプル中のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルと比較してより高いかまたはより低い該試験被験体から得たサンプル中のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルは、該試験被験体がどのようにして処置に反応するのかについての指標である、比較する工程を含み、それにより、被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の処置に対する応答が予想される、方法。 請求項31 前記コントロール被験体が嗜癖疾患または嗜癖障害を有さない、請求項３０に記載の方法。 請求項32 前記コントロール被験体が嗜癖疾患または嗜癖障害を有する、請求項３０に記載の方法。 請求項33 前記嗜癖疾患または嗜癖障害が、アルコール関連疾患および障害、肥満関連疾患および障害、摂食障害、衝動調節障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、メタンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、オピオイド関連障害、賭博、コンピュータ使用関連障害、および電子機器使用関連障害からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。 請求項34 前記嗜癖疾患または嗜癖障害がアルコール関連疾患または障害である、請求項３３に記載の方法。 請求項35 前記アルコール関連疾患または障害が、早発型アルコール症、遅発型アルコール症、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、大量飲酒、過剰飲酒、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性または関連双極性障害、アルコール誘発性または関連心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、アルコール誘発性または関連賭博障害、アルコール誘発性または関連性性的障害、特定不能のアルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱からなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。 請求項36 前記応答が飲酒の軽減を含む、請求項３０に記載の方法。 請求項37 前記飲酒の軽減が、大量飲酒、１日あたりの飲酒数（ｄｒｉｎｋｓ／ｄａｙ）、および飲酒日あたりの飲酒数（ｄｒｉｎｋｓ／ｄｒｉｎｋｉｎｇｄａｙ）の軽減からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。 請求項38 前記方法が、セロトニン系を調節する少なくとも１つの薬物での処置に対する応答を予想する、請求項３０に記載の方法。 請求項39 前記少なくとも１つの薬物がセロトニン受容体５−ＨＴ３のアンタゴニストである、請求項３８に記載の方法。 請求項40 前記セロトニン受容体５−ＨＴ３のアンタゴニストがオンダンセトロンである、請求項３９に記載の方法。 請求項41 セロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルを、３Ｈ−パロキセチン結合アッセイ、ｍＲＮＡ発現分析、タンパク質発現および活性アッセイを使用して測定する、請求項４０に記載の方法。 請求項42 試験被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の処置に対する応答を予想する方法であって、該試験被験体から生物サンプルを得る工程、該試験被験体のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４が機能的多型セロトニン輸送体関連多型領域５−ＨＴＴＬＰＲのＬＬ遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、該ＬＬ遺伝子型の存在は、該試験被験体がＬ／ＳまたはＳＳ遺伝子型を有する被験体と処置に対する応答が異なることの指標である、決定する工程を含み、それにより、嗜癖疾患または嗜癖障害の処置に対する応答が予想される、方法。 請求項43 前記嗜癖疾患または嗜癖障害が、アルコール関連疾患および障害、肥満関連疾患および障害、摂食障害、衝動調節障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、メタンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、オピオイド関連障害、賭博、コンピュータ使用関連障害、および電子機器使用関連障害からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。 請求項44 前記嗜癖疾患または嗜癖障害がアルコール関連疾患または障害である、請求項４３に記載の方法。 請求項45 前記アルコール関連疾患または障害が、早発型アルコール症、遅発型アルコール症、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、大量飲酒、過剰飲酒、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性または関連双極性障害、アルコール誘発性または関連心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、アルコール誘発性または関連賭博障害、アルコール誘発性または関連性性的障害、特定不能のアルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱からなる群より選択される、請求項４４に記載の方法。 請求項46 前記応答が飲酒の軽減を含む、請求項４２に記載の方法。 請求項47 前記飲酒の軽減が、大量飲酒、１日あたりの飲酒数、および飲酒日あたりの飲酒数の軽減からなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。 請求項48 前記方法が、セロトニン系を調節する少なくとも１つの薬物での処置に対する応答を予想する、請求項４２に記載の方法。 請求項49 前記少なくとも１つの薬物がセロトニン受容体５−ＨＴ３のアンタゴニストである、請求項４８に記載の方法。 請求項50 前記セロトニン受容体５−ＨＴ３のアンタゴニストがオンダンセトロンである、請求項４９に記載の方法。 請求項51 前記サンプルが、組織サンプル、生検、血液、唾液、糞便、脳脊髄液、精液、涙、および尿からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。 請求項52 前記サンプルが血液である、請求項５１に記載の方法。 請求項53 試験被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の処置に対する応答を予想する方法であって、該方法が、該試験被験体から生物サンプルを得る工程、該被験体がセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の一塩基多型ｒｓ１０４２１７３のＧ対立遺伝子を有するか、Ｔ対立遺伝子についてホモ接合性であるかどうかを決定する工程であって、該Ｇ対立遺伝子の存在は、該試験被験体がＴ対立遺伝子についてホモ接合性である被験体と比較して嗜癖疾患または嗜癖障害の処置に対する応答がより低いことの指標であり、該試験被験体中のＴ対立遺伝子のホモ接合性は、該試験被験体がＧ対立遺伝子を有する被験体と比較して嗜癖疾患または嗜癖障害の進展した処置（ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ）に対してより高い素因を有することの指標であり、且つ該被験体のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルが減少したことの指標である、決定する工程を含み、それにより、被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の処置に対する応答が予想される、方法。 請求項54 前記嗜癖疾患または嗜癖障害が、アルコール関連疾患および障害、肥満関連疾患および障害、摂食障害、衝動調節障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、メタンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、オピオイド関連障害、賭博、コンピュータ使用関連障害、および電子機器使用関連障害からなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。 請求項55 前記嗜癖疾患または嗜癖障害がアルコール関連疾患または障害である、請求項５４に記載の方法。 請求項56 前記アルコール関連疾患または障害が、早発型アルコール症、遅発型アルコール症、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、大量飲酒、過剰飲酒、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性または関連双極性障害、アルコール誘発性または関連心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、アルコール誘発性または関連賭博障害、アルコール誘発性または関連性性的障害、特定不能のアルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱からなる群より選択される、請求項５５に記載の方法。 請求項57 前記被験体が白人である、請求項５３に記載の方法。 請求項58 Ｔ対立遺伝子を有する被験体が、処置に対する応答がより高いと予想される、請求項５３に記載の方法。 請求項59 前記処置により、ＳＬＣ６Ａ４遺伝子もしくはタンパク質の発現、ＳＬＣ６Ａ４遺伝子もしくはタンパク質のレベル、またはＳＬＣ６Ａ４遺伝子もしくはタンパク質の活性が増加する、請求項５８に記載の方法。 請求項60 前記処置によってセロトニンレベルまたは活性が減少する、請求項５８に記載の方法。 請求項61 前記応答が飲酒の軽減を含む、請求項５２に記載の方法。 請求項62 前記飲酒の軽減が、大量飲酒、１日あたりの飲酒数、および飲酒日あたりの飲酒数の軽減からなる群より選択される、請求項６１に記載の方法。 請求項63 前記方法が、セロトニン系を調節する少なくとも１つの薬物での処置に対する応答を予想する、請求項５２に記載の方法。 請求項64 前記少なくとも１つの薬物がセロトニン受容体５−ＨＴ３のアンタゴニストである、請求項６３に記載の方法。 請求項65 前記セロトニン受容体５−ＨＴ３のアンタゴニストがオンダンセトロンである、請求項６４に記載の方法。 請求項66 前記サンプルが、組織サンプル、生検、血液、唾液、糞便、脳脊髄液、精液、涙、および尿からなる群より選択される、請求項５２に記載の方法。 請求項67 前記サンプルが血液である、請求項６６に記載の方法。 請求項68 試験被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因を予想する方法であって、試験被験体由来の生物サンプルを得る工程、および以下：ａ）該試験被験体由来のサンプル中のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルを測定し、該発現レベルをコントロール被験体から得たサンプル中のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルまたは既知のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルを含む標準サンプルと比較する方法であって、該コントロール被験体から得たサンプルまたは該標準サンプル中の発現レベルと比較してより高いかまたはより低い該試験被験体から得たサンプル中のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルが、嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因の指標である、方法、ｂ）該被験体がセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の一塩基多型ｒｓ１０４２１７３のＧ対立遺伝子を有するか、Ｔ対立遺伝子についてホモ接合性であるかどうかを決定する方法であって、該Ｇ対立遺伝子の存在は、該試験被験体がＴ対立遺伝子についてホモ接合性である被験体と比較して嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因がより低いことの指標であり、該試験被験体中のＴ対立遺伝子のホモ接合性は、該試験被験体がＧ対立遺伝子を有する被験体と比較して嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因がより高いことの指標である、方法、およびｃ）該試験被験体のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４がセロトニン輸送体関連多型領域５−ＨＴＴＬＰＲのＬＬ遺伝子型を有するかどうかを決定する方法であって、該ＬＬ遺伝子型の存在は、該試験被験体が嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因を有することの指標である、方法、のうちの少なくとも２つに該サンプルを供する工程、該少なくとも２つのアッセイ方法の結果を相関させる工程を含み、それにより、被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の発症素因が予想される、方法。 請求項69 前記嗜癖疾患または嗜癖障害が、アルコール関連疾患および障害、肥満関連疾患および障害、摂食障害、衝動調節障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、メタンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、オピオイド関連障害、賭博、コンピュータ使用関連障害、および電子機器使用関連障害からなる群より選択される、請求項６８に記載の方法。 請求項70 前記嗜癖疾患または嗜癖障害がアルコール関連疾患または障害である、請求項６９に記載の方法。 請求項71 前記アルコール関連疾患または障害が、早発型アルコール症、遅発型アルコール症、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、大量飲酒、過剰飲酒、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性または関連双極性障害、アルコール誘発性または関連心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、アルコール誘発性または関連賭博障害、アルコール誘発性または関連性性的障害、特定不能のアルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱からなる群より選択される、請求項７０に記載の方法。 請求項72 試験被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の処置に対する応答を予想する方法であって、試験被験体由来の生物サンプルを得る工程、および以下：ａ）該試験被験体由来のサンプル中のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルを測定し、該試験被験体由来のサンプル中の発現レベルを、コントロール被験体から得たサンプル中の発現レベルまたは既知のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルを含む標準サンプルと比較するアッセイ方法であって、該コントロール被験体から得たサンプルまたは該標準サンプル中のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルと比較してより高いかより低い該試験被験体から得たサンプル中のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルは、該試験被験体がどのようにして処置に反応するのかについての指標である、アッセイ方法、ｂ）該試験被験体のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４が機能的多型セロトニン輸送体関連多型領域５−ＨＴＴＬＰＲのＬＬ遺伝子型を有するかどうかを決定するアッセイ方法であって、該ＬＬ遺伝子型の存在は、該試験被験体がＬ／ＳまたはＳＳ遺伝子型を有する被験体と処置に対する応答が異なることの指標である、アッセイ方法、およびｃ）該被験体がセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の一塩基多型ｒｓ１０４２１７３のＧ対立遺伝子を有するか、Ｔ対立遺伝子についてホモ接合性であるかどうかを決定するアッセイ方法であって、該Ｇ対立遺伝子の存在は、該試験被験体がＴ対立遺伝子を有する被験体と比較して嗜癖疾患または嗜癖障害の処置に対する応答がより低いことの指標であり、該試験被験体中のＴ対立遺伝子の存在は、該試験被験体がＧ対立遺伝子を有する被験体と比較して嗜癖疾患または嗜癖障害の進展した処置に対してより高い素因を有することの指標であり、且つ該被験体のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルが減少したことの指標である、決定するアッセイ方法、のうちの少なくとも２つに該サンプルを供する工程、該少なくとも２つのアッセイ方法の結果を相関させる工程を含み、それにより、被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害の処置に対する応答が予想される、方法。 請求項73 前記嗜癖疾患または嗜癖障害が、アルコール関連疾患および障害、肥満関連疾患および障害、摂食障害、衝動調節障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、メタンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、オピオイド関連障害、賭博、コンピュータ使用関連障害、および電子機器使用関連障害からなる群より選択される、請求項７２に記載の方法。 請求項74 前記嗜癖疾患または嗜癖障害がアルコール関連疾患または障害である、請求項７３に記載の方法。 請求項75 前記アルコール関連疾患または障害が、早発型アルコール症、遅発型アルコール症、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、大量飲酒、過剰飲酒、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性または関連双極性障害、アルコール誘発性または関連心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、アルコール誘発性または関連賭博障害、アルコール誘発性または関連性性的障害、特定不能のアルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱からなる群より選択される、請求項７４に記載の方法。 請求項76 前記被験体が白人である、請求項７５に記載の方法。 請求項77 前記処置によってセロトニンレベルまたは活性が減少する、請求項７５に記載の方法。 請求項78 前記応答が飲酒の軽減を含む、請求項７３に記載の方法。 請求項79 前記飲酒の軽減が、大量飲酒、１日あたりの飲酒数、および飲酒日あたりの飲酒数の軽減からなる群より選択される、請求項７８に記載の方法。 請求項80 前記方法が、セロトニン系を調節する少なくとも１つの薬物での処置に対する応答を予想する、請求項７２に記載の方法。 請求項81 前記少なくとも１つの薬物がセロトニン受容体５−ＨＴ３のアンタゴニストである、請求項８０に記載の方法。 請求項82 前記セロトニン受容体５−ＨＴ３のアンタゴニストがオンダンセトロンである、請求項８１に記載の方法。 請求項83 嗜癖疾患または嗜癖障害を有する被験体を処置する方法であって、該方法が、該被験体から生物サンプルを得る工程、試験被験体由来のサンプル中のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルを測定し、該試験被験体由来のサンプル中の発現レベルをコントロール被験体から得たサンプル中の発現レベルまたは既知のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の発現レベルを含む標準サンプルと比較するアッセイ、該試験被験体のセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４が機能的多型セロトニン輸送体関連多型領域５−ＨＴＴＬＰＲのＬＬ遺伝子型を有するかどうか決定するアッセイ、および該被験体がセロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４の一塩基多型ｒｓ１０４２１７３のＧ対立遺伝子を有するか、Ｔ対立遺伝子についてホモ接合性であるかどうかを決定するアッセイからなるアッセイ群から選択される少なくとも１つのアッセイを該サンプルに対して行う工程、該少なくとも１つのアッセイの結果に基づいて処置レジメンをデザインする工程、該処置レジメンを使用して該被験体を処置する工程、を含み、それにより、嗜癖疾患または嗜癖障害を有する被験体が処置される、方法。 請求項84 前記嗜癖疾患または嗜癖障害が、アルコール関連疾患および障害、肥満関連疾患および障害、摂食障害、衝動調節障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、メタンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、オピオイド関連障害、賭博、コンピュータ使用関連障害、および電子機器使用関連障害からなる群より選択される、請求項８３に記載の方法。 請求項85 前記嗜癖疾患または嗜癖障害がアルコール関連疾患または障害である、請求項８４に記載の方法。 請求項86 前記アルコール関連疾患または障害が、早発型アルコール症、遅発型アルコール症、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、大量飲酒、過剰飲酒、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性または関連双極性障害、アルコール誘発性または関連心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、アルコール誘発性または関連賭博障害、アルコール誘発性または関連性性的障害、特定不能のアルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱からなる群より選択される、請求項８５に記載の方法。 請求項87 ＳＬＣ６Ａ４のｍＲＮＡレベルを測定する、請求項８３に記載の方法。 請求項88 ＳＬＣ６Ａ４のタンパク質レベルまたは活性を測定する、請求項８３に記載の方法。 請求項89 前記試験被験体由来のサンプル中の発現レベルがより高いレベルである、請求項８７に記載の方法。 請求項90 前記試験被験体由来のサンプル中の発現レベルまたは活性レベルがより高いレベルである、請求項８８に記載の方法。 請求項91 セロトニン輸送体遺伝子ＳＬＣ６Ａ４のより高い発現レベルが、セロトニン輸送体関連多型領域５−ＨＴＴＬＰＲのＬＬ遺伝子型に関連する、請求項８３に記載の方法。 請求項92 前記ＬＬ遺伝子型によって若年時の飲酒が予想される、請求項９１に記載の方法。 請求項93 前記ＬＬ遺伝子型によって飲酒の持続時間が予想される、請求項９１に記載の方法。 請求項94 前記ＬＬ遺伝子型によって行動的脆弱性が予想される、請求項９１に記載の方法。 請求項95 前記ＬＬ遺伝子型によって、ＬＳまたはＳＳ遺伝子型と比較してセロトニン系を調節する少なくとも１つの薬物での処置に対する応答性の増加が予想される、請求項８３に記載の方法。 請求項96 前記少なくとも１つの薬物がセロトニン受容体５−ＨＴ３のアンタゴニストである、請求項９５に記載の方法。 請求項97 前記セロトニン受容体５−ＨＴ３のアンタゴニストがオンダンセトロンである、請求項９６に記載の方法。 請求項98 嗜癖疾患または嗜癖障害を有する被験体の処置のための前記処置レジメンが、薬学的に許容可能なキャリアおよび有効量の該嗜癖疾患または嗜癖障害の処置に有用な少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、請求項８３に記載の方法。 請求項99 前記処置によって、該処置前の頻度と比較するか該処置を受けていないコントロール被験体と比較してアルコール消費頻度が軽減する、請求項９８に記載の方法。 請求項100 前記アルコール消費が大量飲酒または過剰飲酒を含む、請求項９９に記載の方法。 請求項101 前記処置によって、該処置前に消費されたアルコール量と比較するか該処置を受けていないコントロール被験体と比較してアルコール消費量が軽減する、請求項９８に記載の方法。 請求項102 前記アルコール消費が大量飲酒または過剰飲酒を含む、請求項１０１に記載の方法。 請求項103 前記処置によって、該処置を受けていないコントロール被験体と比較してアルコール消費に関連する身体的または心理学的な続発症が改善される、請求項９８に記載の方法。 請求項104 前記処置によって、該処置を受けていないコントロール被験体と比較して前記被験体の禁酒率が増加する、請求項９８に記載の方法。 請求項105 前記処置によって、該処置前のレベルと比較するか該処置を受けていないコントロール被験体と比較して平均アルコール消費レベルが軽減する、請求項９８に記載の方法。 請求項106 前記処置によって、該処置前のアルコール消費および禁酒と比較するか該処置を受けていないコントロール被験体と比較してアルコール消費が軽減し、禁酒が増加する、請求項９８に記載の方法。 請求項107 前記被験体が早発型アルコール中毒症または遅発型アルコール中毒症の素因を含む、請求項９８に記載の方法。 請求項108 さらに、前記被験体を心理社会的管理プログラムに供する、請求項９８に記載の方法。 請求項109 前記心理社会的管理プログラムが、短期行動遵守強化処置、認知行動対処能力療法、動機付け強化療法、１２ステップ促進療法、組み合わせ行動介入、医学的管理、精神分析、精神力学的処置、および生物心理社会的な報告、共感、要求、直接的アドバイス、および評価からなる群より選択される、請求項１０８に記載の方法。 請求項110 前記被験体を催眠または鍼療法にさらに供する、請求項９８に記載の方法。 請求項111 前記化合物のうちの少なくとも１つを１週間に少なくとも１回投与する、請求項９８に記載の方法。 請求項112 前記化合物のうちの少なくとも１つを１日に少なくとも１回投与する、請求項１１１に記載の方法。 請求項113 前記化合物のうちの少なくとも１つがセロトニン受容体アンタゴニストである、請求項１１２に記載の方法。 請求項114 前記セロトニン受容体がセロトニン−３受容体である、請求項１１３に記載の方法。 請求項115 前記処置レジメンが、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその生物学的に活性なアナログ、誘導体、修飾物、または薬学的に許容可能な塩を前記被験体に投与する工程であって、該少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つが、セロトニン作動薬、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込みインヒビター、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動薬、ドーパミン放出インヒビター、ドーパミンアンタゴニスト、ノルエピネフリンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸インヒビター、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、グルタミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、抗痙攣剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸遮断薬、カルシウムチャネルアンタゴニスト、炭酸脱水酵素インヒビター、ニューロキニン、小分子、ペプチド、ビタミン、補因子、およびコルチコステロイド放出因子アンタゴニストからなる群より選択される、工程、および少なくとも１つのさらなる治療的に活性な化合物を任意選択的に投与する工程を含み、それにより、被験体における嗜癖疾患または嗜癖障害が処置または予防される、請求項８３に記載の方法。 請求項116 少なくとも１つの化合物を、経口、局所、直腸、筋肉内、粘膜内、および静脈内からなる群より選択される経路を介して投与する、請求項１１５に記載の方法。 請求項117 少なくとも１つの化合物を経口経路を介して投与する、請求項１１６に記載の方法。 請求項118 有効量の少なくとも２つの化合物を投与する、請求項９８に記載の方法。 請求項119 有効量の少なくとも３つの化合物を投与する、請求項１１８に記載の方法。 請求項120 前記処置レジメンがオンダンセトロンを投与する工程を含む、請求項９８に記載の方法。 請求項121 オンダンセトロンを約０．０１μｇ／ｋｇ／適用〜約１００μｇ／ｋｇ／適用の範囲の投薬量で投与する、請求項１２０に記載の方法。 請求項122 オンダンセトロンを約０．１μｇ／ｋｇ／適用〜約１０．０μｇ／ｋｇ／適用の範囲の投薬量で投与する、請求項１２１に記載の方法。 請求項123 |